search for




 

Global Use of Cryopreserved Platelets
냉동혈소판의 해외 사용 현황
Korean J Blood Transfus 2024;35:1−13
Published online April 30, 2024;  https://doi.org/10.17945/kjbt.2024.35.1.1
© 2024 The Korean Society of Blood Transfusion.

Young Ae Lim, M.D.1, Kyoung Won Youn, M.S.2, Seo-Jin Park, M.D.1
임영애1ㆍ윤경원2ㆍ박서진1

Department of Laboratory Medicine, Ajou University School of Medicine1, Suwon; Blood Transfusion Research Institute, Korean Red Cross2, Wonju, Korea
아주대학교 의과대학 진단검사의학교실1, 대한적십자사 혈액수혈연구원2
Young Ae Lim, M.D.
Department of Laboratory Medicine, Ajou University School of Medicine, 164 World cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 16499, Korea
Tel: 82-31-219-5786, Fax: 82-31-219-5778, E-mail: limyoung@ajou.ac.kr, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8472-289X
Received January 30, 2024; Revised March 29, 2024; Accepted April 1, 2024.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
The Valeri method, introduced in 1972 with dimethyl sulfoxide (DMSO) as a cryoprotective agent, has evolved into a no-wash technique widely employed for cryopreservation of platelets. Cryopreserved platelets (CP) are a viable alternative to liquid platelets (LP) and address the limitations of LP. CP have an extended shelf file, are a reliable supply for rare blood types, and can be transported to challenging terrains for use in military settings and remote areas and places where blood supply is imbalanced. Despite CP exhibiting a lower recovery rate compared to LP, the superior hemostatic efficacy makes it advantageous for use in bleeding patients. Some countries have already implemented CP for civilian use in disasters caused by natural hazards or human-induced events, and clinical trials are underway to expand applications among civilians. The absence of national regulations and standardized guidelines for CP preparation and evaluation is a significant obstacle to the extensive use of CP. A consensus is needed among academic societies, blood centers, the military, and governments to lend support and interest in the development of CP as a viable alternative to LP. This review presents information on the initial attempts to produce CP, in vitro changes of thawed CP, utilization of CP, and the current usage status in various countries. The goal was to evaluate the potential need to introduce CP domestically and provide insights on the strengths and challenges.
Keywords : Cryopreservation, Platelet, Blood, Military
서론

혈소판제제는 출혈이 있는 중증 외상 환자에서 일차 지혈 기능을 담당하는 매우 중요한 혈액제제이나 짧은 수명 및 세균 오염 가능성으로 국내에서는 실온 5일 보관으로 제한되어 있어 항시 혈액은행에서 재고를 보관하기에 어려움이 있다. 이로 인하여 출혈 환자의 지혈 치료가 늦어져 환자의 예후에 좋지 않은 영향을 미칠 가능성이 있다. 따라서 현재 실온에서 보관하고 있는 신선 액상혈소판제제(액상혈소판으로 약함)를 냉동으로 장기간 보관한다면 이의 단점을 극복할 수 있다는 가정에서 최근 냉동혈소판제제(냉동혈소판으로 약함)에 대한 관심이 다시 증가하였다. 실온에서 보관하는 액상혈소판의 보완책으로 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)은 액상혈소판이 불가용한 제한적인 상황에서 냉장혈소판의 사용에 대한 지침을 2023년 6월 발표하였다[1]. 또한 유럽연합은 동결 보호제를 추가하고 채혈 24시간 이내 –80℃ (1년 이상 보관 시는 –150℃) 이하의 온도에서 동결하는 냉동혈소판의 사용을 인정해 주고 있다[2]. 비록 생체 외에서 생성되는 인공혈소판과 혈소판제제의 동결건조도 연구 중이나 이러한 기술은 액상혈소판 대용으로 냉동혈소판만큼 실용화되려면 더 많은 노력과 시간이 필요하다는 제한이 있다.

실제 해외에서는 냉동혈소판이 재난대비용으로 군의료용 및 민간에서 사용되기도 하며, 일부 국가에서는 민간인 사용을 위하여 임상시험 중이거나 결과를 발표한 보고들이 있다. 그러나 국내에서는 1995년 임 등[3]의 냉동혈소판 시도 보고가 있었으나 아직도 수혈용 냉동혈소판에 대한 소개와 관심이 미비한 실정이다. 군의료 분야에서 냉동혈소판에 관심을 두는 이유는 액상혈소판에 비하여 다음과 같은 장점이 있기 때문이다. 우선 실온 보관에 따른 세균 증식의 위험 감소와 제제의 유효기간 관리용이, 냉동 시 보관기간 확장으로 냉동 비축 가능 및 항공 운송 시 선적을 줄여주거나 신선 혈액 공급을 위한 주기적 공급 횟수 감소 등과 같은 이점이 있다. 또한 항공 운송은 비상 시 대처가 어렵고 효과적이지 않았던 기존 방법과는 다르게 이로 인한 비용 효율성이 증가될 수 있다. 특히 전장에서 혈소판의 공급원이었던 걸어다니는 혈액은행(walking blood bank)으로부터 덜 의존하므로 현장의 기증자 발굴, 타지역에서의 기증자의 감염 위험, 그리고 의료진이 긴급한 상황에서 직접 헌혈자로부터 혈액을 채취하여야 하는 채혈과 관련된 업무에 신경을 쓰지 않아도 된다는 장점이 있다. 그리고 대량 출혈 환자에게 빠른 시간 내 사용이 가능하고 잠재적으로 더 효과적인 지혈작용을 나타내는 혈액제제를 제공하기 때문이다[4].

비록 냉동혈소판은 액상혈소판에 비하여 낮은 회수율을 보임에도 불구하고 혈소판 감소증, 외상 및 심장수술 시 안전하고 효과적인 것으로 보고되고 있다. 이는 냉동혈소판의 높은 혈소판 활성도 및 미세입자 함량이 생체 내에서 응고과정을 강화시키는 응고촉진(procoagulant) 특성이 급성 출혈 환자에게는 혈전색전증의 위험보다 오히려 액상혈소판에 비하여 더 효과적일 수 있다고 설명한다[5].

이에 여기서는 냉동혈소판의 초기 시도, 냉해동 후 혈소판의 체외 변화, 냉동혈소판의 활용 그리고 개발 및 사용 현황을 국가별로 살펴보아 국내 냉동혈소판의 도입 필요성을 검토하는 데 도움을 주고자 한다.

본론

1.냉동혈소판 시도와 효과

최초 시도는 1956년 동결보존제 없이 혈장량을 줄여 –15℃에 보관한 후 6주 후에 혈소판 감소증을 가진 소아 환자에게 수혈된 사례인데, 약 62%에서 혈전증 사례 없이 일시적인 지혈을 나타내는 중등도의 성공을 거두었다[6].

이후 보스턴 의과대학의 해군 혈액연구소 Valeri 박사 팀이 1972년 Valeri 법을 제안하였는데, 이는 혈소판제제에 최종 6% (±1%)의 dimethyl sulfoxide (DMSO)를 추가한 후 속도 제어 동결 후 –150℃ 질소탱크에 보관하는 방법이었다[7]. 이러한 번거로움을 보완하기 위하여 Valeri 박사 팀[8]은 1974년 –80℃에서 냉동 보존하는 방법을 제안하였으나, 여전히 해동 시는 DMSO를 제거하기 위하여 세척하는 과정이 필요하였다. 해동 후 번거로운 세척단계를 생략하기 위하여 혈소판제제를 동결하기 전에 미리 원심분리하여 DMSO가 포함된 상층액 혈장을 제거하여 시작 부피의 10∼15%까지 냉동부피를 줄일 수 있도록 개선된 무세척 변형 Valeri법이 2005년 소개되었다[9]. 왜냐면 냉동혈소판의 위험에는 혈전색전증 이외의 DMSO 독성이 있는데, 이는 금속 맛, 황산 냄새 및 메스꺼움, 구토, 국소 혈관 경련 등의 경미한 부작용을 동반할 수 있기 때문이다.

동결보존제로는 DMSO 이외에도 dimethylacetamide와 글리세롤 등이 소개되었으나 현재 DMSO가 가장 널리 사용되고 있다. 해동 시 냉동혈소판은 수조(30∼37℃)에서 10∼30분 정도 해동한 후 미리 30∼37℃에서 해동된 ABO 적합 혹은 AB형의 혈장, 생리식염수 혹은 혈소판 보존액에 부드럽게 교반하면서 재부유한 후 사용한다. 제조과정 중 DMSO 주입이 개방계에서 이루어진 경우에는 해동 후 4시간 이내에 수혈하는 것을 권장하나, 만약 이 과정을 상품화된 폐쇄계를 사용한다면 해동 후 시간을 더 연장할 수 있다. 냉동혈소판은 일반적으로 성분채집혈소판을 사용하나, 백혈구 연층법으로 제조한 수집혈소판의 혼합액(buffy coat-derived platelets)을 사용하기도 한다[10,11]. –65∼–80℃ 기계식 냉동고에 보관 시 대부분은 1∼2년까지, 네덜란드 군은 최대 4년까지 보관하며, 장기보관을 위해서는 더 낮은 온도를 요함에도 불구하고 네덜란드 군은 –80℃ 보관 후 12년까지 보관해도 냉동혈소판의 체외 응고 특성에는 별 변화가 없다고 2023년 보고하였다[5].

자가 냉동혈소판 수혈 프로그램을 시행하였던 미국 메릴랜드 암센터의 Schiffer 그룹[12]이 1976년부터 5년간 고도 동종면역으로 인한 혈소판불응증 때문에 HLA 적합 혈소판이 필요하였던 155명의 항암치료 환자들에게 708단위의 자가 냉동혈소판 수혈 경험을 보고하였다. 최종 10% DMSO로 –120℃에서 냉동 보존하고 해동 시 세척하여 DMSO를 제거하는 방법을 사용하였다. 그 결과 심각한 부작용 보고는 없었으나, 냉동혈소판의 수혈 후 혈소판 수 증가는 액상혈소판의 약 60%에 그쳤다고 보고하였으나 생존율에 대한 생체 내 효과는 보고하지 않았다.

1982년 미국의 냉동혈소판의 생체 내 효과에 대한 보고에서 혈소판 기능을 억제하기 위하여 미리 아스피린을 투여 받은 건강한 피험자에게 수혈된 한 단위의 냉동혈소판의 회수율은 78.5±12.8%, 수혈 후 2시간 후 생존율은 41.3±13.5%였으나, 아스피린으로 인한 피험자의 출혈 시간 연장을 감소시켰음을 증명하여 냉동혈소판이 혈소판의 기본 기능을 유지한다고 보고하였다[13].

1999년에 미국에서 심폐우회술 환자를 대상으로 전향적 무작위 제2상 임상시험을 실시하였다. 그 결과 냉동혈소판 수혈군이 액상혈소판 수혈군에 비하여, 비록 수혈 후 혈소판 수 증가는 더 적었고, 수술 중 혈액 손실에서는 유의한 차이가 없었다. 그러나 수술 후 혈액 손실량이 유의하게 낮았을 뿐만이 아니라 혈소판 및 총 혈액제제 수혈 량이 더 적었고, 심각한 부작용은 관찰되지 않았다는 고무적인 결과를 보고하였다[14].

2014년 미국의 Slichter 등[15]은 냉동혈소판연구 중 정상 피험자에게 방사성 표지된 자가 냉동혈소판 수혈 시 회수율은 33±10%인(액상혈소판의 52±12%) 반면 생존율은 7.5±1.2일로 액상혈소판의 89±15%를 나타내어 냉동혈소판은 지혈 시 효과적이었으며 특별한 부작용이 없었다고 보고하였다.

2019년 체코의 Bohoněk 등[16]은 프라하 군사 대학 병원에서 무작위로 선정된 관찰연구 임상시험에서 냉동혈소판이 다발성외상 및 대량 출혈 환자에게 투여될 때 안전하였다는 것을 보고하였다. 81단위를 수혈 받은 25명의 냉동혈소판 수혈군이 67단위를 수혈 받은 21명의 액상혈소판군에 비하여 수혈 후 혈소판 수치는 더 낮았으나(중위수: 41.5×109/L vs 97.0×109/L), 30일 생존율을 포함한 임상 및 검사 소견은 유의한 차이가 없다고 하였다.

네덜란드 연구팀은 2020년 외상성 출혈의 쥐 모델에서 적혈구:혈장:혈소판을 1:1:1의 비율로 합성한 쥐 혈액을 수혈하였다. 이때 혈소판종류를 냉동혈소판으로 할 경우 액상혈소판에 비하여 평균 동맥압 60 mmHg에 도달하는 수혈량은 오히려 적은 반면 장기손상은 액상혈소판과 유사하였다고 하여 냉동혈소판의 출혈외상 임상시험에 대한 근거를 제공하였다[17].

2023년 네덜란드 군은 20년간 제조 보관한 냉동혈소판에 대하여 품질관리를 시행한 결과 동결 전 검체 채취와 상층액 제거로 인하여 손실된 혈소판 수는 ±5∼15%, 동결-해동으로 인한 제품 손실이 ±15∼25%로 총 손실은 원래 혈액제제의 ±20∼35%였다고 보고하였다[5],

냉동혈소판에 대한 유럽연합 기준은 모든 단위에서 부피가 50∼200 mL이며, 최소 50% 이상의 회수율을 갖출 것을 요구한다[2]. 수혈 시 냉해동된 혈소판 수가 액상혈소판에 비하여 더 감소하는 이유는 냉해동에 따른 혈소판의 변화가 순환하는 혈소판의 생존 시간을 낮추고 지혈과정에 즉각 사용되기도 하나, 자동혈구기가 변형된 혈소판을 산정하는데 어려움이 있어 정확하지 않을 가능성도 있기 때문이다.

2.냉동혈소판의 체외 혈소판지표의 변화

해동 후의 냉동혈소판은 액상혈소판과 비교 시 원반 모양의 손실, swirl 능력 감소, 가성돌기 증가, P-selectin, CD63, 제Va인자와 폰빌레브란트인자(von Willebrand factor) 양성인 혈소판의 비율 증가, 외막의 phosphatidylserine 노출 증가 및 다양한 크기의 혈소판 세포질 막에서 유래된 미세입자가 증가한다[18,19]. 이러한 변화는 체내에서 냉동혈소판의 더 균형 잡힌 혈액 응고 잠재력과 관련이 있다. 세포막의 GPIb 소실, 혈소판응집법 상 리스토세틴에 대한 응집은 현저히 감소하였으나, 트롬빈에 대한 반응 손실은 거의 없다고 한다. 트롬빈생성분석(thrombin generation assay, TGA)에서 해동 후 액상혈소판에 비하여 더 빠르게 트롬빈을 생성하나 응고 강도는 감소하여 전체 트롬빈 생성 용량은 거의 유사한 것으로 되어있다[19]. 혈전탄성묘사도(thromboelastography, TEG) 및 회전혈전탄성검사(rotational thromboelastometry, ROTEM)를 사용한 실험에서 냉동혈소판이 액상혈소판보다 더 빠른 혈전 시작을 보여주었으나 응고의 단단함(clot firmness)은 액상혈소판의 약 절반 정도에 불과하다고 하였다[20]. 평균 저장 기간이 9개월부터 5.4년까지 –65℃ 이하에서 보관된 4개의 코호트 연구에서 TGA로 효능을 비교한 결과 5일 동안 저장된 성분채집혈소판에 비하여 냉동혈소판의 TGA의 체외 트롬빈 생성 잠재력이 6.7배 높았다고 보고하였다[18].

각 국가에서 냉동 전 및 해동 후 실시하는 검사는 다양한데 기본적으로는 용량, 혈소판 및 백혈구 수를 측정하며, 이외에 pH, TEG 및 혈소판응집법을 이용한 혈소판 기능검사, 전해질 값, 세균오염 여부 검사를 시행한다. 미군 프로그램에서는 해동 후 혈소판 수, pH 외에도 TGA를 측정하였다[21,22].

3.냉동혈소판의 활용

1)혈액수급 불균형

냉동혈소판은 혈액은행 재고관리에서 액상혈소판의 짧은 보관일을 보완할 수 있어서 수요자가 급증하거나 헌혈자가 부족하여 발생한 혈액부족 시 뿐만이 아니라 헌혈자가 급증한 경우에도 잉여분의 혈액을 냉동하여 백업용으로 사용할 수 있다. 만약 의료기관에서 –65℃ 이하의 냉동고를 구비한다면 현재 널리 쓰이고 있는 신선동결혈장이나 동결침전제제처럼 보관하여 사용할 수 있는데, 특히 출혈 환자에 대하여 유용하게 사용될 수 있겠다.

2)군의료용 및 재난 대비

전쟁 및 재난 등에 의한 대규모 사상자 사건은 시기를 예측할 수 없고 피해자마다 부상의 범위도 매우 다를 수 있기 때문에 혈액 수요를 예상하여 비축한다는 것은 거의 불가능하다. 2020년 미국혈액은행협회(Association for the Advancement of Blood & Biotherapies, AABB) 재난특별반에서 제안한 대규모 사상자 자료를 기반으로 입원 당 구비하여야 할 적혈구, 혈장 및 혈소판 단위는 혈액원은 3, 1, 1/4단위 그리고 외상센터는 6, 4, 및 1/2단위로 정의하여, 최근 대량 수혈 시 적혈구 이외에도 혈장 및 혈소판의 초기 투여가 증가하고 있음을 알 수 있다[23]. 이런 점에서 볼 때 냉동혈소판은 긴 유통 기한과 적시 사용 가능성 때문에 재난 대비용 혈액으로 적격하다고 할 수 있다.

3)도서산간 지역의 혈소판 공급

공급혈액원이나 대형병원으로부터 멀리 떨어져 혈액 공급이 원활하지 않거나 환자 이송이 빠른 시간 내 이루어지기 어려운 원격지에서는 혈소판이 필요한 상황에서 냉동혈소판은 유용하게 사용될 수 있다.

4)출혈 환자

대량출혈 초기의 혈소판 공급은 환자의 소생에 매우 필요하다. 냉동혈소판은 일반적인 혈소판 재고를 가지고 있기 어려운 국내 의료기관, 특히 외상센터를 보유한 경우 유용할 뿐만이 아니라, 액상혈소판보다 더 빨리 지혈이 가능하다는 장점도 있다[24]. 항암요법중인 백혈병 환자 5명에게 예방적으로 혹은 출혈이 있는 환자에게 냉동혈소판을 투여한 결과 부작용 없이 출혈을 예방할 수 있었다는 2019년 이탈리아의 예비 임상시험 보고는 외상이외도 골수성 혈소판감소증으로 인한 출혈을 위한 지혈 목적 이용의 가능성을 보고하였다[10].

5)동종면역 환자 지원

Human leukocyte antigen (HLA) 혹은 human platelet antigens (HPA) 항원에 대하여 동종면역된 환자를 위하여 적절한 수의 기증자를 요하는 HLA/HPA 적합 혈소판 은행 운영 시 동형 HLA 형별을 가진 혈소판의 보유로도 가능하며 냉동혈소판은 액상혈소판에 비하여 빠르게 출고가 가능하다는 등의 유리한 점을 가지고 있다.

6)기타

1970년대와 80년대에 특발성혈소판감소증, 자가면역용혈빈혈 및 Evans 증후군 등에서 혈소판을 이용한 약물 전달의 활용이 보고되었다. 만약 이 목적으로 냉동혈소판을 이용한다면 약물이 탑재된 혈소판제제의 유통 기한을 연장하여 액상제제보다 안정적인 제품으로 제공할 수 있다는 장점이 있다[18].

4.해외의 사용 현황

2017년 국제수혈학회 국제 포럼에서 냉동혈소판에 대한 12개국의 일상적인 사용을 조사하여 발표하였는데, 그 중 7개국인 네덜란드, 체코, 폴란드, 호주, 벨기에, 스페인, 스위스에서만 다양한 환경에서 사용한다고 보고하였고[21], Bohoněk [25]도 2018년 일부 국가의 현황을 보고하였다. 냉동혈소판에 대한 일부 국가들의 현황은 Table 1과 같다.

Cryopreserved platelet usage across different countries

Country Military use Civil use Reference
Australia Under clinical trials [21,22,25,30,31]
Czech Republic Trauma, gastrointestinal (GI) bleeding [4,16,21,22,25,29]
France ○ (since 2015) Rare human platelet antigen (HPA)/human leukocyte antigen (HLA) platelets, severe bleeding [21,22,25]
China Unknown Heavy bleeding (obstetrical bleeding), autologous platelets [25,33,34]
Poland None Only when fresh platelets (stored at room temperature) are unavailable [21,22,25]
Spain HLA typed platelets [21,22,25]
Switzerland None Autologous for HPA/HLA platelets [21,22,25]
The Netherlands Under clinical trials [5,21,22,25-28]
Russia Cardio surgery [25]
Turkey Mandatory stockpiling of frozen blood by government healthcare institutions [25]
USA After FDA approval Under clinical trials [18,21,22,24,25,32]

1)네덜란드

네덜란드는 냉동혈소판에 대한 군의료용의 장점을 인식하여 군 사상자 치료를 위해 적혈구와 혈장까지 포함한 냉동 혈액제제를 처음으로 사용한 국가이다. 해외 평화 유지와 평화 집행 임무를 위해 2001년부터 네덜란드 군사 혈액은행(Dutch Military Blood Bank, DMBB)은 액상 혈액제제 수혈을 대체하기 위해 혈액동결보존 프로그램을 이용하였는데, –80℃에서 적혈구는 최소 10년, 급속 냉동 혈장은 7년, 급속 냉동혈소판은 2년 동안 보관한다고 보고하였다[26].

Sanguin으로부터 얻은 성분채집혈소판을 이용하여 혈액동결보존 프로그램을 구축한 DMBB는 냉동혈액제제를 현재까지도 지속적으로 제조 및 보관하여 군사 작전 지역에 설치된 의료시설인 전개 의료치료시설(Deployed Medical Treatment Fa-cilities, MTFs)에 공급하고 있다[5,27].

아프가니스탄의 무력 충돌 동안 DMBB는 전개 의료치료시설에 4개의 휴대용 컨테이너형 혈액은행을 제공하여 냉동혈액제제를 공급하였는데, 3개의 혈액은행은 연합군(캐나다/미국, 영국 및 독일)이 운영하는 병원에 백업 혈액 공급 역할을 하였다. 아프가니스탄 타린코트에 주둔한 다국적군의 MTFs는 2006년 8월부터 2010년 10월까지 네덜란드 군대에 의해 운영되었고 총 혈액 공급은 DMBB에 의하여 제공되었는데, 그 지역에 배치된 호주 및 싱가포르 임상의들에 의해서도 사용되었다[27]. 2006년부터 2010년 아프가니스탄 분쟁동안 네덜란드 군은 적혈구 이외에 냉동혈소판과 혈장을 대량수혈 프로토콜에 이용할 수 있었는데 적혈구:혈장:혈소판을 4:3:1 비율의 대량수혈 프로토콜 적용 전, 후를 후향적으로 분석하였다. 그 결과 대량수혈 환자의 경우 사망률이 44%에서 14%로 감소하였다고 보고하여 냉동혈소판과 혈장을 사용한 대량수혈 프로토콜 적용이 사망률 감소에 큰 기여를 하였음을 보여주었다[27].

네덜란드 군은 2001년부터 냉동된 성분채집혈소판이 2,554단위고 2017년 보고하였으며[21], 2023년 보고에서는 20년 동안 냉동혈소판 중 1,160단위가 MTFs에 공급되어 361명에게 수혈되었는데, 2례만이 경미한 두드러기가 있었다고 보고하였다[5]. 또한 1,724단위에 대하여 냉동 후에 측정한 혈소판 수는 냉동 전에 비하여 50% 이상인 경우가 98.1%, 단위당 혈소판 수가 ≥200×109인 경우가 98.3%로 유럽 기준에 합당하였다고 보고하여, –80℃에서 12년 동안 보관한 제품도 별 이상이 없음을 보고하였다.

그러나 냉동혈소판의 효과와 안전성에 대한 고품질 증거가 부족하다고 판단하여 네덜란드 군은 외상성 또는 혈관 출혈의 치료에서 냉동혈소판 대 액상혈소판의 지혈 효과에 대한 단일 맹검 무작위 배정 비열등 3상 임상시험인 massive transfusion of frozen blood (MAFOD)가 2023년 6월부터 시작하여 2026년 1월에 연구를 종료될 예정이다[28]. 대량수혈이 필요한 환자 158명을 대상으로 일차 지표로서 6시간 이내에 지혈을 달성하고 생명의 징후를 보이는 환자의 비율을 산정할 예정인데, 이는 외상 및 혈관 수술 출혈에서 시행되는 첫 번째 무작위 배정 임상연구라는 데 의의가 있다. 만약 민간 환경에서 비열등한 것으로 입증되면 군의료용 이외에도 민간 환경에서 대량 출혈 외상 환자의 치료를 위한 원격지에서 사용될 수 있을 것으로 기대하고 있다. 연구진행은 ClinicalTrials.gov NCT05502809에서 확인할 수 있다.

2)체코

체코의 육군은 군사 작전에서 대량 출혈이 사망의 주요 원인이기 때문에 충분한 혈액을 확보하는 것을 군 의료서비스의 중요한 문제로 인식하고 있었고, 냉동혈소판의 장점도 잘 알고 있었다. 이에 유사시의 혈액 및 혈액제제 공급을 위해 2011년과 2013년 사이에 특수 현장수혈장(field transfusion unit, FTU)을 개발하여 2014년 9월 네덜란드 군 혈액은행의 협조를 받아 체코 군사대학병원의 임상 현장에 냉동혈소판을 도입하였다[4]. 육군의 FTU에 냉동혈소판의 도입을 위하여 2014년 체외 검증 연구가 선행되었고 순차적으로 체코의약관리청(Czech State Institute for Drug Control)의 승인과 공지 후 일상적인 제품 생산이 이루어지고 있다. 현재 체코의 군사대학병원에서는 냉동혈소판을 표준 혈액제제로 사용하고 있다[16].

FTU는 혈액제제 공급 시스템의 모든 정보가 접근 가능하도록 통합되어 있어 본국으로부터 정기적인 공급을 통한 혈액제제의 운송 및 보관, 또한 해동 및 복원이 필요한 적혈구, 혈소판과 혈장을 포함한 냉동 혈액제제의 비축, 그리고 현장에서 혈액 채취, 제조 및 보관하거나 신선 전혈의 사용도 관리할 수 있다. 2015년 보고 당시 FTU는 현장 상황과 야전병원 내 운영팀의 저장방법에 따라 전혈 150 수혈 단위(transfusion units), 그리고 냉동혈액제제는 총 150∼250 수혈단위를 보유한다고 하였다[4].

2014년 9월부터 2018년 8월까지 심각한 출혈 환자 124명을 대상으로 총 486단위의 냉동혈소판을 적용한 결과, 99명의 환자에게 305단위 냉동혈소판이 성공적으로 수혈되었으며, 특별한 부작용도 보고되지 않았다고 하였다[16]. 또한 약 4년간 실제 사용된 냉동혈소판에 대한 임상적 경험으로 냉동혈소판이 신선한 성분채집혈소판의 대안으로 충분히 가능하지만, 명확한 결과를 도출하기 위해서는 대규모 무작위 연구가 필요하다고 언급하였다.

체코의 냉동혈액제제의 비상 혈액공급 정책은 적시에 혈액 공급 부족을 극복하기 위하여 냉동혈액제제를 사용하는 것이다. 2006년 이후로 프라하 군사 대학 병원과 혈액은행은 이러한 정책에 따라 냉동혈액제제를 보존·운영하고 있으며, 2014년부터 민간인에게도 냉동혈소판 수혈이 허가되었다. 현재 군사 예비용, 국가 혈액 위기 및 희귀 혈액형을 위한 냉동 적혈구제제와 더불어 위기대응용으로 다발성 외상 환자의 심각한 출혈 치료에 사용되는 냉동혈소판도 보관되어 있는데, 이 모든 프로그램은 모두 민간/군사 비상사태를 위해 마련되어 있다고 한다[29].

3)호주

2017년 국제수혈학회 국제 포럼에서 냉동혈소판의 일부는 군용으로 생산하지만 대부분은 심장 수술 환자에서 액상혈소판과 비교하는 임상 시험에 사용한다고 하였다[21,22]. 호주는 민간인 사용을 위한 연구 계획의 타당성과 안전성을 시험하기 위하여 냉동혈소판의 큰 규모의 무작위 이중 맹검 다기관 Cryopreserved versus Liquid Platelet (CLIP-I) 시험의 예비시험 결과를 2019년 발표하였다[30]. 예비시험에서 호주의 4개 3차 진료 병원 중 한 곳에서 최대 3단위의 냉동혈소판(23명) 대 액상혈소판(18명)을 심장 수술 예정인 총 121명의 성인 환자가 무작위로 배정하여 수혈하였다. 두 군 사이에 혈액 손실 또는 적혈구 사용에는 유의한 차이는 없었으나, 냉동혈소판군은 수술 후 1일째 혈소판 수가 더 낮고 혈소판을 더 수혈 받았다. 이는 아마도 출혈 증가가 없었음에도 불구하고 낮은 혈소판 수 때문에 혈소판 수혈을 더 많이 받았을 것으로 추측되며 혈장 수혈을 받은 환자 수도 유의하게 증가하였다고 하였다. 반면 DMSO 독성, 심부정맥혈전증, 폐의 미세입자 침착과 관련된 급성 호흡장애 등의 부작용에 대하여 엄격하게 감시하였으나 두 군간에 차이가 없다고 하여, CLIP-I 예비시험은 더 큰 2상 시험이 가능함을 보여주었다.

2021년 8월부터 CLIP-II 및 CLIPNZ-II 3상 임상시험이 2024년 5월 종료예정으로 진행 중인데, CLIP-II는 호주의 12개 3차 병원, 그리고 CLIPNZ-II는 뉴질랜드의 5개 3차 병원에서 환자를 모집 중이다. 심장 수술에서 출혈에 대한 치료로 냉동혈소판과 기존 액상혈소판과 관련된 출혈, 수혈, 안전 및 비용 결과를 비교하는 조화(harmonized), 맹검, 다기관, 무작위 배정 비열등성 임상시험이다[31]. 연구진행은 ClinicalTrials.gov NCT03991481와 ACTRN12621000271808.에서 확인할 수 있다.

4)미국

비록 미국은 2024년 1월 현재까지 냉동혈소판 사용을 위하여 공식적으로 제조하고 있지는 않으나, 미군의 적극적인 지원 하에 냉동혈소판의 미 FDA의 승인을 위한 생산 및 제조에 대한 임상시험을 현재 진행 중이다.

2018년에 Slichter 등[24]은 냉동혈소판에 대하여 무작위로 WHO 2등급 이상의 출혈성 혈소판감소증 환자에 대하여 해동 후 식염수에 재부유된 동결혈소판을 0.5단위, 1단위, 2단위 및 3단위의 순차순으로 수혈하는 다기관 공개 무작위 1상 용량증량(dose-escalation) 임상시험에서 1단위의 액상혈소판을 받은 군과 비교 시 심각한 부작용은 관찰되지 않아 냉동혈소판이 안전하고 유효하였다고 보고하였다. 이어 Cellphire Therapeutics (Rockville, MD, USA) 후원과 미육군의 협력 하에 21백만달러 이상의 연구비 규모로 2021년 9월부터 2026년 4월 완료 예정으로 임상 2상과 3상이 진행중인데, ClinicalTrials.gov NCT04709705에서 확인할 수 있다. 이는 심폐우회술을 받는 환자에서 액상혈소판에 비한 냉동혈소판 수혈 환자의 혈액 손실을 비교하는 비열등 혹은 우월성 다기관, 무작위 맹검 평가이다. 이 연구가 완료되기 전 미리 관련자들의 인식을 높이기 위하여 이 임상연구인 CRYPTICS (DMSO Cryopreserved Platelets in Cardiopulmonary Bypass Surgery) 디자인을 설명하는 논문을 2023년 보고하였다[32].

5)폴란드

2017년 국제수혈학회 국제 포럼에서 폴란드는 매년 11,000∼13,000단위의 냉동혈소판을 제조하는데 이는 전체 혈소판 사용량의 10∼12%로써 –140℃ 이하의 질소저장소에서 2년까지 보관한다고 보고하였다[21,22]. 수혈은 액상혈소판을 사용할 수 없는 경우로 한정하여 신생아 및 자궁 내 수혈, 면역 불응성 환자 및 줄기세포 이식 환자에 사용한다. 해동 시는 비타민 C가 포함된 식염수로 세척하여 DMSO를 제거한다.

6)중국

중국에서 냉동혈소판은 농축혈소판과 성분채집혈소판처럼 혈소판제제의 한 종류로 사용되고 있다[25,33]. 8년 동안의 냉동혈소판 사용에 대한 2008년 후향적 보고에서 사용량은 해마다 증가하여 동종 수혈의 12% (23,857/197,793)를 차지했으며, 급성 혈소판감소증 또는 수술 중 출혈이 있는 환자가 주요 적응증이었다고 보고하면서, 이들의 96% (341/356)와 72% (256/356) 명백한 지혈 효과 및 혈소판 수 개선에 효과가 있었다고 보고하였다[34].

7)스위스

스위스 그룹은 미국의 메릴랜드 암센터의 자가 냉동혈소판 수혈 프로그램처럼 화학 요법을 받고 있는 혈소판동종면역 감소 및 불응증 환자를 대상으로 자가혈소판을 냉동한다. 동결보존제로 헤파린(10 U/mL)과 RPMI-1640 배지(페놀레드 불포함)가 포함된 10% DMSO를 사용하며 이를 제거하지 않고 그대로 수혈하는 것이 다른 국가와 차이가 있다. 컴퓨터 속도 제어 동결에 의해 동결되고 –196℃에서 보관한다[21,22]. 10년 동안 40단위의 자가 냉동혈소판이 9명에게 수혈되었는데, ABO 일치하나 HLA가 적합하지 않은 액상혈소판 단위와 비교하였을 때 1시간 혈소판 수 증가량의 중위값이 유의하게 더 높았으며, 주요 출혈이나 심각한 부작용은 관찰되지 않았다고 보고하였다[35].

8)스웨덴

혈소판 재고가 없거나 제한된 3개의 원격지 지역 병원에서 냉동혈소판 사용의 타당성을 평가하기 위하여 혈소판 수혈이 필요한 23명의 성인 출혈 환자를 대상으로 2019년 8월부터 2021년 12월까지 소규모의 전향적 연구를 시행하였다[11]. 이 연구에서는 백혈구연층법으로 제조한 수집혈소판 30단위를 이용하여 대학병원에서 제조한 후 대상병원으로 공급하여 보관 후 사용하였다. 수혈까지의 평균 시간은 64분으로 혈소판을 비교적 빠른 시간 내 환자에게 공급할 수 있었고, 1명에서 경미한 알레르기 반응이 있었을 뿐으로 기존에 다른 연구와 마찬가지로 임상적 효과와 안전성을 뒷받침하였다고 보고하였다.

9)기타 국가

프랑스는 냉동혈소판 제조는 하나 HLA/HPA 일치가 요구되는 고도로 동종면역된 환자를 위하여 대부분 예비용으로 유지하고 있으며, 스페인의 일개 의료기관은 3년 동안 24단위를 만들었지만 3단위만 해동하여 수혈하였으며, 간이식환자와 HLA I 항체가 생성된 환자들이 적응증이 된다고 하였다[21,22]. 벨기에는 군대를 주요 생산자 및 사용자로 보고하였고, 캐나다는 군대를 위해 냉동혈소판의 필요성을 고려하고 있다고 하였으나 싱가포르처럼 정기적으로 생산하거나 사용하지는 않는다고 하였다[21,22]. 튀르키예에서 냉동혈소판은 군의료용 이외에도 공공의료기관에서는 재난대비용으로 냉동적혈구제제와 함께 구비하여야 할 혈액제제이다[25]. 앞서 언급한 것처럼 2019년 이탈리아 연구팀도 항암요법 중인 백혈병 환자 5명에게 예방적으로 혹은 출혈이 있는 환자에게 냉동혈소판을 투여한 결과 부작용 없이 출혈을 예방할 수 있었다는 예비 임상시험 결과를 보고하였다[10]. 아르헨티나는 광대한 영토로 인하여 혈액공급이 원활하지 못한 원격지의 혈소판 공급의 대안으로 냉동혈소판에 대한 관심이 필요하다고 2021년에 보고하였다[36]. 또한 2023년에는 28일 보존한 냉동혈소판의 체외 혈소판지표를 평가하여 기능성과 생존력(viability)이 50% 이상 유지됨을 보고하였다[37].

5.냉동혈소판의 과제

2017년 국제수혈학회 국제 포럼에서 대부분의 국가에서 냉동혈소판 사용의 가장 큰 장애물을 국가 규제라고 응답하였다. 또한 기존에 보고된 냉동혈소판의 안전성 및 효능에 대한 연구는 대상자 수가 적고 대상군과 대조군이 별도로 배정되지 않으며 제조 및 보관 방법도 표준화되지 않았다는 제약이 있다. 현재 진행 중인 호주와 미국의 임상시험도 냉동혈소판 품목허가를 위한 것이라고 볼 수 있다. 따라서 향후 연구 시는 명확한 냉동혈소판 제조법 및 해동 혈소판 평가에 대한 표준 가이드라인의 개발과 함께 이러한 단점들을 보완할 필요가 있으며, 이를 위해서는 재정적 지원 및 충분한 시간이 필요하다. 호주는 추가적인 제조 단계와 임상 등급 DMSO에 대한 요구사항이 상당한 비용을 추가한다고 지적하였다. 국내 도입 시도 냉동혈소판에 대한 품목허가뿐만이 아니라 제조에 사용되는 소모품 및 의약품에 대한 검토와 식품의약품안전처의 허가는 큰 과제라 할 수 있다. 규제는 안전하고 유효한 제품을 승인하기 위한 필수적인 과정이나 과도한 규제는 개발과 민간 기업 투자의 걸림돌이 될 수 있다. 냉동혈소판의 저장 수명을 향상시키기 위하여 냉동 전 혈소판에 대한 병원체불활성화 기술에 대한 지속적인 연구도 냉동혈소판에 대한 또 다른 과제의 하나라고 볼 수 있다.

결론

앞서 언급한 냉동혈소판의 다양한 장점과 적응증에도 불구하고, 임상 현장에서 냉동혈소판의 사용은 세계적으로도 아직 제한되어 있다. 이러한 이유는 표준화된 대량의 임상연구 자료가 없으며, 냉동혈소판에 대한 국가의 규제 및 비용 문제가 냉동혈소판의 개발 및 민간인의 사용에 큰 난관이 되기 때문이다. 그럼에도 불구하고 냉동혈소판은 현재까지 액상혈소판을 대체할 가장 좋은 대안으로서 세계 각국에서도 이미 사용하거나 혹은 개발에 관심을 두기 시작하였고, 국내도 이제는 관심을 가져야 할 시기라고 생각한다. 왜냐하면 냉동혈소판을 사용하거나 임상시험을 준비 중인 여러 국가들은 냉동혈소판에 대한 위험 대 이익 비가 이미 유리하다고 판단하였다는 점을 상기할 필요가 있기 때문이다.

만약 국내에 냉동혈소판을 도입하기 위해서는 우선 냉동혈소판 제조법, 해동 혈소판 평가 및 품질관리에 대한 표준 가이드라인 개발이 필요하겠다. 그리고 냉동혈소판 제조가 가능해진다면 초기에는 군의료용과 재난대비를 위하여 군대 혹은 의료기관에서 먼저 냉동혈소판을 제조할 수 있는 방안을 도입하고, 이후 GMP 시설이 구비된 공급혈액원에서 민간인 사용 확대를 위하여 품목허가를 위한 준비 단계가 필요하겠다. 그리하여 액상혈소판은 혈소판 수 유지를 위한 예방적 투여 목적 및 다회 혈소판 수혈 환자 위주로 사용하고, 냉동혈소판은 즉각적 지혈 목적인 군의료용, 출혈 환자 그리고 HLA/HPA 적합 혈소판이 필요한 환자, 혹은 잉여 혈소판제제에 대하여 재난이나 혈액부족을 대비하여 구비하는 방안을 국내 사정과 비용을 고려하여 검토해 볼 수 있겠다. 그러나 무엇보다 선행되어야 할 것은 이를 위하여 냉동혈소판 국내 도입에 대한 학회, 공급혈액원, 군대 그리고 정부의 관심과 재정적 지원이겠다.

요약

1972년 동결보호제로 디메틸설폭사이드를 사용하여 도입된 Valeri 법은 냉동혈소판(CP) 생산에 널리 사용되는 무세척 기술로 발전했다. CP는 액상혈소판(LP)에 대한 실행 가능한 대안을 제시하며, 장기보관, 희귀 혈액형 및 군사 물류의 어려움, LP가 부족한 원격 또는 불균형 혈액 공급 시나리오와 같은 한계를 해결할 수 있다. CP는 LP에 비해 낮은 회복률을 나타냄에도 불구하고 지혈 효능이 우수하여 출혈 환자에게 유리하다. 일부 국가에서는 이미 재난 대비 민간용 CP를 구현했으며 민간 적용을 확대하기 위한 임상 시험을 진행 중이다. 국가 규제 및 CP 준비 및 평가에 대한 표준화된 지침 부재와 같은 장애를 극복하기 위해 학계, 혈액원, 군 및 정부 간의 CP 개발에 대한 지원과 관심을 제공하는 데 합의가 필요하다. 본 원고는 CP의 초기 시도, 체외 변화, 활용, 그리고 다양한 국가에서의 사용 현황에 대한 정보를 제공한다. CP의 장점과 과제에 대한 통찰력을 제공하여 국내 CP 구현의 잠재적 필요성을 평가하고자 한다.

Funding

This study was conducted as part of a military medical research service financially supported by the Armed Forces Capital Hospital in 2022 (MDD2022001001073).

References
  1. U.S. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Alternative procedures for the manufacture of cold-stored platelets intended for the treatment of active bleeding when conventional platelets are not available or their use is not practical. [last visited on 9 January 2024]. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/alternative-procedures-manufacture-cold-stored-platelets-intended-treatment-active-bleeding-when [Online].
  2. European Directorate for the Quality of Medi-cines & HealthCare of the Council of Europe (EDQM). Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. 21th ed. Strasbourg: EDQM; 2023. p. 263-5.
  3. Lim CS, Kim BS, Kim YK, Lee KN, Kim JS. Evaluation of the status of frozen thawed platelet concentrations by using 6% dimethyl sulfoxide cryopreservation method. Korean J Blood Transfus 1995;6:155-60.
  4. Bohonek M. Concept of blood supply in the army of the Czech Republic. Medical Corps Int. Forum. [last visited on 9 January 2024]. https://military-medicine.com/article/3574-concept-of-blood-supply-in-the-army-of-the-czech-republic.html [Online].
  5. Noorman F, Rijnhout TWH, de Kort B, Hoe-ncamp R. Frozen for combat: quality of deep-frozen thrombocytes, produced and used by The Netherlands Armed Forces 2001-2021. Tra-nsfusion 2023;63:203-16.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  6. Klein E, Toch R, Farber S, Freeman G, Fiorentino R. Hemostasis in thrombocytopenic bleeding following infusion of stored, frozen platelets. Blood 1956;11:693-9.
    Pubmed CrossRef
  7. Handin RI, Valeri CR. Improved viability of previously frozen platelets. Blood 1972;40:509-13.
    CrossRef
  8. Valeri CR, Feingold H, Marchionni LD. A simple method for freezing human platelets using 6 per cent dimethylsulfoxide and storage at -80℃. Blood 1974;43:131-6.
    Pubmed CrossRef
  9. Valeri CR, Ragno G, Khuri S. Freezing human platelets with 6 percent dimethyl sulfoxide with removal of the supernatant solution before freezing and storage at -80℃ without postthaw processing. Transfusion 2005;45:1890-8. Erratum in: Transfusion 2006;46:313.
    Pubmed CrossRef
  10. Napolitano M, Mancuso S, Raso S, LoCoco L, Arfò PS, De Francisci G, et al. Buffy coat-derived platelets cryopreserved using a new method: results from a pivotal clinical trial on thrombocytopenic patients with acute leukaemia. Transfus Apher Sci 2019;58:102666.
    Pubmed CrossRef
  11. Wikman A, Diedrich B, Björling K, Forsberg PO, Harstad AM, Henningsson R, et al. Cryopreserved platelets in bleeding management in remote hospitals: a clinical feasibility study in Sweden. Front Public Health 2023;10:1073318.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. Schiffer CA, Aisner J, Dutcher JP. Platelet cryopreservation using dimethyl sulfoxide. Ann N Y Acad Sci 1983;411:161-9.
    Pubmed CrossRef
  13. Vecchione JJ, Melaragno AJ, Hollander A, Defina S, Emerson CP, Valeri CR. Circulation and function of human platelets isolated from units of CPDA-1, CPDA-2, and CPDA-3 anti-coagulated blood and frozen with DMSO. Transfusion 1982;22:206-9.
    Pubmed CrossRef
  14. Khuri SF, Healey N, MacGregor H, Barnard MR, Szymanski IO, Birjiniuk V, et al. Comparison of the effects of transfusions of cryopreserved and liquid-preserved platelets on hemostasis and blood loss after cardiopulmo-nary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:172-83; discussion 183-4.
    Pubmed CrossRef
  15. Slichter SJ, Jones M, Ransom J, Gettinger I, Jones MK, Christoffel T, et al. Review of in vivo studies of dimethyl sulfoxide cryopreserved platelets. Transfus Med Rev 2014;28:212-25.
    Pubmed CrossRef
  16. Bohoněk M, Kutac D, Landova L, Koranova M, Sladkova E, Staskova E, et al. The use of cryopreserved platelets in the treatment of poly-traumatic patients and patients with massive bleeding. Transfusion 2019;59(S2):1474-8.
    Pubmed CrossRef
  17. Kleinveld DJB, Sloos PH, Noorman F, Maas MAW, Kers J, Rijnhout TWH, et al. The use of cryopreserved platelets in a trauma-induced hemorrhage model. Transfusion 2020;60:2079-89.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  18. Kelly K, Cancelas JA, Szczepiorkowski ZM, Dumont DF, Rugg N, Dumont LJ. Frozen platelets-development and future directions. Tran-sfus Med Rev 2020;34:286-93.
    Pubmed CrossRef
  19. Lozano M, Escolar G, Mazzara R, Connor J, White JG, DeLecea C, et al. Effects of the addition of second-messenger effectors to platelet concentrates separated from whole-blood dona-tions and stored at 4 degrees C or -80℃. Transfusion 2000;40:527-34.
    Pubmed CrossRef
  20. Johnson L, Coorey CP, Marks DC. The hemo-static activity of cryopreserved platelets is mediated by phosphatidylserine-expressing platelets and platelet microparticles. Transfusion 2014;54:1917-26.
    Pubmed CrossRef
  21. Cohn CS, Dumont LJ, Lozano M, Marks DC, Johnson L, Ismay S, et al. Vox Sanguinis Inter-national Forum on platelet cryopreservation: summary. Vox Sang 2017;112:684-8.
    Pubmed CrossRef
  22. Cohn CS, Dumont LJ, Lozano M, Marks DC, Johnson L, Ismay S, et al. Vox Sanguinis International Forum on platelet cryopreservation. Vox Sang 2017;112:e69-85.
    CrossRef
  23. Ramsey G. Blood transfusions in mass casualty events: recent trends. Vox Sang 2020;115:358-66.
    Pubmed CrossRef
  24. Slichter SJ, Dumont LJ, Cancelas JA, Jones M, Gernsheimer TB, Szczepiorkowski ZM, et al. Safety and efficacy of cryopreserved platelets in bleeding patients with thrombocytopenia. Tran-sfusion 2018;58:2129-38.
    Pubmed CrossRef
  25. Bohoněk M. Cryopreservation of platelets: advances and current practice. In: Bozkurt Y, ed. Cryo-preservation biotechnology in biomedical and biological sciences. London: IntechOpen; 2018.
    CrossRef
  26. Lelkens CC, Koning JG, de Kort B, Floot IB, Noorman F. Experiences with frozen blood products in the Netherlands military. Transfus Apher Sci 2006;34:289-98.
    Pubmed CrossRef
  27. Noorman F, van Dongen TT, Plat MJ, Badloe JF, Hess JR, Hoencamp R. Transfusion: -80℃ frozen blood products are safe and effective in military casualty care. PLoS One 2016;11:e0168401.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  28. Rijnhout TWH, Noorman F, van der Horst RA, Tan ECTH, Viersen VVA, van Waes OJF, et al. The haemostatic effect of deep-frozen platelets versus room temperature-stored platelets in the treatment of surgical bleeding: MAFOD-study protocol for a randomized controlled non-inferiority trial. Trials 2022;23:803.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  29. Bohonek M, Seghatchian J. Emergency supply policy of cryopreserved RBC and PLT: The Czech Republic concept. Transfus Apher Sci 2020;59:102788.
    Pubmed CrossRef
  30. Reade MC, Marks DC, Bellomo R, Deans R, Faulke DJ, Fraser JF, et al. A randomized, controlled pilot clinical trial of cryopreserved platelets for perioperative surgical bleeding: the CLIP-I trial (Editorial, p. 2759). Transfusion 2019;59:2794-804.
    Pubmed CrossRef
  31. Reade MC, Marks DC, Howe B, McGuinness S, Parke R, Navarra L, et al. CLIP-II and CLIPNZ-II Investigators.; CLIP-II and CLIPNZ-II Investigators. Cryopreserved platelets compared with liquid-stored platelets for the treatment of surgical bleeding: protocol for two multicentre randomised controlled blinded non-inferiority trials (the CLIP-II and CLIPNZ-II trials). BMJ Open 2022;12:e068933.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  32. Whitman G, Kramer R, Tanaka K, Holcomb J, Fitzpatrick GM, Raphael J, et al. Design of the randomized controlled trial comparing dimethyl sulfoxide cryopreserved platelets to liquid stored platelets in patients undergoing cardio-pulmonary bypass surgery. JTCVS Open 2022;13:232-41.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  33. Wang Q, Yang J, Stevens L, Wang D. Research progress of platelet transfusion in China. Trans-fus Med Rev 2017;31:113-7.
    Pubmed CrossRef
  34. Li H, Xing YC, Liu JH. Retrospective study of the clinical application of cryopreserved platelets transfusion during the past 8 years. Chin J Blood Transfus 2008;21:849-51.
  35. Gerber B, Alberio L, Rochat S, Stenner F, Manz MG, Buser A, et al. Safety and efficacy of cryopreserved autologous platelet concentrates in HLA-alloimmunized patients with hematologic malignancies. Transfusion 2016;56:2426-37.
    Pubmed CrossRef
  36. Rueda JAA, Young P, Duboscq C. Methods of preserving platelets: cryopreservation as a reasonable option for its implementation in Argen-tina. Acta Haematol Pol 2021;52:163-8.
    CrossRef
  37. Rueda JAA, Acosta J, Rabinovich O, Ceresetto J, Ernst G, Duboscq C. Evaluation of survival and functionality in frozen platelets. Hematol Transfus Cell Ther . doi: 10.1016/j.htct.2023.01.002. [In press].
    Pubmed CrossRef

 

April 2024, 35 (1)
Full Text(PDF) Free

Social Network Service

Cited By Articles
  • CrossRef (0)

Author ORCID Information

Funding Information
  • Armed Forces Capital Hospital
     
      MDD2022001001073

Services