임산부에게서 발견되는 적혈구에 대한 동종항체는 태아 및 신생아의 용혈성 질환(hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN)을 유발할 수 있어 확인이 필요하다. RhD 항원에 대한 모체의 항체가 심각한 태아의 용혈성 질환을 일으킨다는 것이 알려져왔고, 이후 C, c, E 및 e와 같은 Rh 계열 항원 및 MNS 항원에 대한 항체 또한 태아에 문제를 일으킬 수 있다는 사례가 보고되고 있다[1]. 또한 Kell 항원에 대한 항체도 태아에게 문제를 일으키는 것으로 보고되어 있으나, k 항원 빈도가 거의 100%에 가까운 국내에서는 그 중요도가 떨어진다[2,3]. 다른 적혈구 항원에 대한 항체도 태아에게서 문제를 일으킨 사례가 보고되고 있으며, 항-c 및 항-Fy^a가 난임시술 후 유산을 일으켜 적혈구 항원 표현형을 맞춘 기증 정자로 성공적인 분만에 도달한 사례도 있다[4].

비예기항체는 이와 같이 임신 및 태아 건강과 밀접한 관련이 있다. 그렇기에 사전에 모체가 가지고 있는 비예기항체를 확인하고 그에 따라 임신 기간 내 주의 깊은 관찰이 필수적이다. 국내 임산부의 비예기항체 빈도는 1.91%∼2.78%로 보고되어 있다[5,6]. 본 기관은 전체 항체 선별 검사 환자 중 산과 및 난임센터로 내원한 환자가 일반적인 기관보다 많은 비율을 차지하고 있어, 2021년 55.6%, 2022년 52.7%를 차지하고 있다. 따라서 본 연구에서는 과거 본원을 방문하여 비예기항체 검사를 시행한 환자를 대상으로 방문과에 따른 비예기항체 빈도를 조사하고, 특히 산과 및 난임센터를 방문한 환자를 구분하여 일반 환자, 임산부 및 임신을 계획하는 여성 및 난임 상담을 받는 여성 간의 빈도 차이를 확인하고자 한다.

1.검체

2020년 12월 31일부터 2023년 5월 1일까지 본원을 방문한 환자를 대상으로 하여 적혈구항체 선별 검사 결과 및 비예기항체 동정 검사 결과를 수집하였다. 검사 결과는 내원 후 수혈 및 기타 시술을 하기 전 첫 번째 검사 결과만을 수집하였다. 환자군 중 임신 중 및 임신을 계획하고 있는 환자를 선별하기 위해 산과 및 난임센터를 방문한 환자를 선별하였다. 항체 선별 검사는 ABS HEMASCREEN (DIAGAST, Loos Cedex, France)을 사용하여 Qwalys-3 (DIGAST) 장비로 검출하였고 항체 동정 검사는 Resolve panel (Ortho-Clinical Diagnostics, San Diego, USA)을 사용하여 숙련된 검사자가 지정된 프로토콜에 따라 검사하였고 진단검사의학 전문의가 판독하였다.

본 연구는 CHA 의과학대학교 강남차병원 임상연구심의위원회(IRB no. 2023-09-004-001)의 승인을 받았다.

2.통계 분석

수집한 데이터를 IBM SPSS Statistics 27 (IBM, New York, USA)로 통계 분석을 시행하였으며 P값이 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유의한 것으로 판단하였다. Kolmogorov test를 통해 정규성을 검정하였으며 정규분포를 만족하지 않는 군은 Mann-Whitney test를 사용하여 검정하였다. 환자군 별 각 항체의 빈도 차이는 상대빈도에 따라 Pearson 카이제곱 검정 및 Fisher’s exact test를 사용하여 검정하였다.

비예기항체 선별 검사를 시행한 총 46,193명의 환자 중, 산과 환자는 9,531명, 난임센터의 환자는 18,313명이었다. 항체 선별 검사에서 양성을 보여 항체 동정 검사까지 진행한 환자는 총 177명으로 산과 환자가 57명, 난임센터의 환자가 42명, 그 외 과를 방문한 양성 환자가 78명이었다. 난임센터를 방문한 비예기항체 양성 환자 중 해부학적 이상 소견 및 부인과적 수술력이 있는 환자는 6명이었고, 유전자적 이상이 관찰된 환자는 없었다. 난임센터와 산과를 방문한 환자 중 산과력을 추적 가능한 환자의 산과력을 비교했을 때 만삭 분만과 유산 횟수에서 유의한 차이를 보였다(Table 1). RhD 음성 환자는 산과에 14명, 난임센터에 2명이었으며 산과 환자 중 RhD 음성 환자로 생각되었으나 항-D 항체를 생성하여 D 변이형으로 추측되는 환자가 1명이었다.

Table 1

Obstetric history data according to the department and comparison using a Mann–Whitney test

	Full term	Premature	Abortion	Living child
Infertility center (N, %)	2 (11.8)	0 (0.0)	2 (11.8)	3 (17.6)
Obstetrics (N, %)	23 (46.9)	2 (4.1)	30 (61.2)	24 (49.0)
P	0.036	0.401	0.029	0.072

비예기항체 동정검사에서 관찰된 항체는 총 193건이었고, 이 중 산과 및 난임센터 환자에서 관찰된 항체가 107건, 그 외가 86건이었다. 전체 환자에서 보았을 때, 비예기항체 양성율은 0.4%였으며 이는 산과 및 난임센터와 타 과를 나누어 보았을 때도 통계적 차이가 없었다(Table 2).

Table 2

Unexpected antibody frequency between obstetrics/infertility centers and other departments

	Obstetrics and infertility center	Other departments	P
Antibody frequency (N, %)	99/27844 (0.4)	78/18349 (0.4)	0.237
Anti-D (N, %)	16 (16.2)	1 (1.3)	0.001
Anti-E (N, %)	11 (11.1)	15 (19.2)	0.130
Anti-e (N, %)	2 (2.0)	1 (1.3)	1.000
Anti-C (N, %)	0 (0.0)	1 (1.3)	0.441
Anti-c (N, %)	1 (1.0)	5 (6.4)	0.088
Anti-K (N, %)	0 (0.0)	1 (1.3)	0.441
Anti-M (N, %)	22 (22.2)	13 (16.7)	0.357
Anti-Lea (N, %)	5 (5.1)	7 (9.0)	0.303
Anti-Leb (N, %)	4 (4.0)	0 (0.0)	0.131
Anti-Jka (N, %)	1 (1.0)	0 (0.0)	1.000
Anti-Fyb (N, %)	2 (2.0)	1 (1.3)	1.000
Anti-P1 (N, %)	2 (2.0)	2 (2.6)	1.000
Auto antibody (N, %)	4 (4.0)	8 (10.3)	0.102
Unidentified antibody (N, %)	36 (36.4)	31 (39.7)	0.645
Antibody for high incidence antigens (N, %)	1 (1.0)	0 (0.0)	1.000

전체 항체 중 동정되지 않은 비특이 항체를 제외하고 가장 빈도가 높은 항체는 항-M 항체(18.1%)였고, 그 다음으로 항-E 항체(13.5%)였다. 항-D 항체는 세 번째로 8.8%였고, 그 다음으로는 항-Le^a 항체와 자가항체가 흔하게 관찰되었다. 산과 및 난임센터 환자군과 다른 환자군 사이에 통계적으로 유의한 차이를 보인 것은 항-D 항체의 빈도뿐이었다(P=0.001).

난임센터 환자의 양성률은 0.2%, 산과 환자는 0.6%로 산과 환자의 양성률이 난임센터보다 유의하게 높았다(P<0.05). 동정된 항체 중 온전히 동정되지 않은 비특이항체를 제외하고 가장 높은 빈도로 관찰된 항체는 항-M 항체였다(20.6%). 그 다음으로 항-D 항체가 15.0%에서 관찰되었고, 항-E 항체가 10.3%를 차지했다. 자가항체도 3.7%에서 확인되었고 고빈도항원에 대한 항체 또한 1건에서 관찰되었다(Table 3). 각 항체는 산과와 난임센터를 비교했을 때도 항-D 항체를 제외하면 진료과별로 유의한 빈도 차이를 보이지 않았다. 산과 환자에서는 항-D 항체가 가장 흔했고(24.6%) 다음으로 항-M 항체가 빈번하게 동정되었고(21.1%), 난임센터 환자에서는 항-M 항체가 가장 흔했고(23.8%), 다음으로 항-E 항체가 흔하게 동정되었다(7.7%). 통계적으로 유의하지는 않았으나 난임센터에서 조금 더 많이 관찰된 항체는 Lewis 계열 항체들이었다.

Table 3

Unexpected antibody frequency between obstetrics and infertility centers

	Obstetrics	Infertility center	P
Age (median, range)	35 (26∼52)	36 (31∼48)	0.181
Antibody frequency (N, %)	57/9531 (0.6)	42/18313 (0.2)	0.000
Anti-D (N, %)	14 (24.6)	2 (4.8)	0.008
Anti-E (N, %)	7 (12.3)	4 (7.7)	0.755
Anti-e (N, %)	0 (0.0)	2 (4.8)	0.177
Anti-c (N, %)	1 (1.8)	0 (0.0)	1.000
Anti-M (N, %)	12 (21.1)	10 (23.8)	0.744
Anti-Lea (N, %)	2 (3.5)	3 (7.1)	0.648
Anti-Leb (N, %)	1 (1.8)	3 (7.1)	0.308
Anti-Jka (N, %)	1 (1.8)	0 (0.0)	1.000
Anti-Fyb (N, %)	1 (1.8)	1 (2.4)	1.000
Anti-P1 (N, %)	1 (1.8)	1 (2.4)	1.000
Auto antibody (N, %)	1 (1.8)	3 (7.1)	0.308
Unidentified antibody (N, %)	20 (35.1)	16 (38.1)	0.759
Antibody for high incidence antigens (N, %)	0 (0.0)	1 (2.4)	0.424

임산부에게 임상적 의의가 큰 동종항체는 IgM보다 IgG이며, 이는 태반의 장벽을 통과하여 태아의 적혈구와 결합할 가능성이 있기 때문이다. 적혈구의 어떤 항원에 대한 동종항체인가에 따라서도 임상적 의의가 다르며 Rh 계열 항원과 Kell 항원에 대한 항체가 HDFN을 잘 일으키는 것으로 알려져 있다[7,8]. 본 연구의 결과에서 임산부의 비예기항체 양성율은 기존 연구들보다 다소 낮게 나타났으나, 임산부에 한정하지 않는다면 국내 비예기항체 양성율의 빈도는 0.41%부터 4.2%까지 다양하며[9-11], 환자군이 비교적 건강하며 과거력이 없는 사람이 많은 점을 고려하면 기존 연구들과 크게 다르지 않은 것으로 생각된다.

항-D 항체의 빈도가 산과 및 난임센터에서 유의한 차이가 있었다. 이는 항-D 항체의 임상적 중요성이 잘 알려져 있어 산과에서 일차적으로 HDFN 예방을 시행하고 있어 환자군의 선택 편향이 나타난 것으로 생각된다. 실제로 RhD 음성 환자의 대부분은 산과 내원 환자였다. RhD 음성 환자 중 1명을 제외하고 항-D 항체가 관찰되었으나 추적 가능한 과거력 상 항-D 항체를 가진 환자의 22.2%가 검사 3개월 이내 RhD 면역글로불린 주사를 투여받은 적이 있어 이로 인한 위양성이 포함되어 있어 해석에 주의가 필요하다.

양 환자군 모두에서 항-M 항체가 흔하게 관찰되었다. 항-M 항체의 빈도는 동아시아인에서 흔해 8.22%∼14.3%의 빈도로 보고되어 있고 항-M 항체에 의한 HDFN도 보고가 많다[12-15]. 또한 동아시아 인구집단에서 관찰되는 항-M 항체는 IgG 타입이 적지 않다[16]. 4℃에서만 반응하는 항-M 항체는 임상적으로 큰 문제를 일으키지 않는다고 알려져 있으나 지연성 HDFN을 일으킨 보고도 있다[17]. 본 연구에서도 항-M 항체가 다른 연구에 비해 상당히 높은 빈도로 관찰되었기에 동아시아 인구집단에서의 항-M 항체는 주의 깊게 임상 양상을 관찰해야 할 것으로 보인다. 또한 본 연구의 결과에서는 산과 및 난임센터 환자에서의 항-M 항체 빈도가 다른 과와 마찬가지로 높게(22.2%) 동정되었으나, 기존 국내 임산부를 대상으로 한 Yang 등[5]의 연구에서는 2.7%에 그쳐 차이를 보였다. 다만 Yang 등[5]의 연구에서 임산부 외 인구집단의 비예기항체 빈도는 조사하지 않아, 표본의 차이인지 여부는 확인할 수 없었다. 검사에 사용된 시약 및 카드의 차이도 있어 시약 별 검출율 차이일 가능성도 있었다.

항체 동정 검사에서는 비특이 혹은 동정되지 않은 항체가 산과 35.1%, 난임센터 38.9%로 가장 높은 비율을 차지했다. 본 연구에서는 Diego 항원에 대한 검사를 시행하지 않았다는 한계가 있는데, 현재 국내에서 많이 사용되는 해외에서 제작된 항체 동정 판넬로는 동정되지 않는 Di^a 항원에 대한 항체 빈도가 한국인에서 높으므로[18] 동정되지 않은 항체 중 일부는 항-Di^a 항체일 가능성이 있다. 또한 단일 항체로서 항-M 항체가 가장 많이 동정된 현황에 동정되지 않은 항체가 기여했을 가능성도 고려된다.

적혈구항원 동종항체가 태아에 미치는 영향에 대해서는 많은 보고가 이루어지고 있으며, 임산부에서의 비예기항체 빈도는 다양한 지역에서 꾸준히 조사되어왔다. 그러나 실제로 임산부 및 임신을 계획하고 있는 여성 환자군과, 그 외 건강인을 포함한 일반 환자군 간에 비예기항체 빈도는 어떤 차이가 있으며, 난임을 겪고 있는 여성에서는 추가로 어떤 차이가 있는지에 대해서는 아직 보고가 많지 않다. 본 연구에서는 태아보다 모체에 관점을 두고 각 과 방문 환자군에 따른 비예기항체 빈도를 비교하였다. 다만 본 기관의 환자군 특성상 일반 환자군으로 분류된 환자 중 남성이 32.5%로 여성보다 적었으며 여성 환자들 중 임신 관련 질환 혹은 난임을 겪고 있을 가능성 및 임신력이 있는 여성을 배제하지 못하여 두 환자군 간의 비예기항체 빈도가 유의한 차이를 보이지 않았을 가능성이 있다는 한계가 있다. 임산부 및 임신을 계획하고 있는 여성 환자군에서는 임상적으로 주의해야 하는 항-M 항체의 빈도가 항-D 항체와 함께 흔하게 관찰되어 내원 시 비예기항체 선별 및 동정이 아주 중요할 것으로 생각된다.

임산부에게서 발견되는 적혈구에 대한 동종항체는 태아 및 신생아의 용혈성 질환(hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN)을 유발할 수 있어 임상적으로 확인이 필요하다. 본 연구에서는 과거 본원을 방문하여 비예기항체 검사를 시행한 환자를 대상으로 방문과에 따른 비예기항체 빈도를 조사하고 특히 일반 환자, 임산부 및 임신을 계획하는 여성 및 난임 상담을 받는 여성 간의 빈도 차이를 확인하고자 한다. 2020년 12월 31일부터 2023년 5월 1일까지 본원을 방문한 환자를 대상으로 하여 적혈구항체 선별 검사 결과 및 비예기항체 동정 검사 결과를 수집하고 진료과별로 구분하였다. 항체 선별 검사는 ABS HEMASCREEN (DIAGAST, Loos Cedex, France)을 사용하여 Qwalys-3 (DIGAST) 장비로 검출하였고 항체 동정 검사는 Resolve panel (Ortho-Clini-cal Diagnostics, San Diego, USA)을 사용하여 검사하였다. 환자군 별 각 항체의 빈도 차이는 상대빈도에 따라 Pearson 카이제곱 검정 및 Fisher’s exact test를 사용하여 검정하였다. 비예기항체 선별 검사를 시행한 총 46,193명의 환자 중, 산과 환자는 9,531명, 난임센터의 환자는 18,313명이었다. 비예기항체 동정 검사까지 진행한 환자는 177명으로 산과 환자가 57명, 난임센터의 환자가 42명, 그 외 과를 방문한 양성 환자가 78명이었다. 동정된 항체는 총 193건이었고, 비예기항체 양성율은 진료과에 따라 유의한 차이가 없었다. 가장 높은 빈도로 동정된 항체는 항-M (18.1%)이었고 다음으로 항-E (13.5%)였다. 동아시아 인구집단에서 항-M이 빈도가 높으며 임상적으로 문제를 일으키는 경우가 자주 보고되어 있으며 본 연구에서도 흔하게 관찰되어 항-M이 동정된 경우 주의 깊게 임상 양상을 관찰해야 할 것이다.

저자들은 본 연구와 관련하여 어떠한 이해관계도 없음을 밝힙니다.