담도암으로 치료중인 75세 남자 환자에게 백혈구제거 적혈구를 수혈하기 위해 백혈구제거필터를 연결하여 프라이밍을 시도하였으나, 여과가 더 이상 진행되지 않는다는 보고가 혈액은행으로 접수되었다(Fig. 1A). 혈액백과 백혈구제거필터 주변에 혈액유출 소견은 없었고, 추가로 두 시간 동안 경과를 관찰했으나 여과는 진행되지 않았다. 백혈구제거필터와 적혈구제제는 공급혈액원으로 함께 반납되었으며, 혈액은행 담당자는 백혈구제거필터의 이상사례로서 의료기기안전정보 모니터링센터에 해당 건을 신고하였다. 의료기기안전정보 모니터링센터에 취합된 이상사례는 17인의 위원으로 구성된 판별위원회에 상정 및 평가된 후 식품의약품안전처로 보고되었다(Fig. 1B) [1].

Fig. 1. Adverse event reporting of no flow in leukocyte reduction filters (A) and the medical device adverse event reporting process in Soonchunhyang university Bucheon hospital (SCHBC) (B).

백혈구제거필터는 HLA 동종면역, 혈소판수혈불응증, CMV 감염 전파 및 발열성비용혈수혈이상반응을 방지하기 위해 사용되는 의료기기로[2], 수혈관련 저혈압반응과의 연관성이 있다고 알려져 있다[3]. 저장혈액 내 혈구 또는 섬유소 응괴를 제거하기 위한 수혈세트도 빈번하게 사용되는 의료기기이다. 의료기기 품목 및 품목별 등급에 관한 규정은 수혈세트와 백혈구제거필터를 구분하지 않고 수혈세트(품목코드 A66030.01)로 분류하고 있다. 의료기기는 질병의 진단, 예방, 치료에 중요한 역할을 하지만, 심각한 부상과 사망의 잠재적 위험이 수반되기도 한다. 의료기기 이상사례의 적절한 수집, 평가, 분석 및 전파를 통한 의료기기 감시는 공중 보건 보호에 매우 중요하다[4]. 하지만 의료인들의 의료기기 안전성에 대한 인식은 부족한 실정으로[5], 지금까지 국내에서 수혈관련 의료기기의 이상사례에 대한 문헌보고는 없었다. 이에 본 연구는 의료기기안전정보 모니터링센터를 운영하는 일개 기관에서 보고된 백혈구제거필터 및 수혈세트 관련 이상사례를 분석하고, 관련된 국내 및 미국에 보고된 이상사례 현황을 파악하고자 하였다.

1.단일기관 이상사례 보고

2013년 1월부터 2022년 10월까지 순천향대학교 부천병원 의료기기안전정보 모니터링센터에 접수된 이상사례 중 품목명이 수혈세트(A66030.01)로 분류된 제품에 대한 사례를 대상으로 하였다. 이상사례들은 International Medical Device Regulators Forum (IMDRF)의 이상사례 용어에 따라 의료기기 문제(부록 A), 임상 징후 및 증상 또는 상태(부록 E), 그리고 건강에 미치는 영향(부록 F)에 대해 후향적으로 레벨 3 수준 코드를 이용하여 재평가 및 분류되었다[6].

2.한국과 미국의 이상사례 보고현황

국내 현황검토를 위해 식품의약품안전처 의료기기정보포털(https://udiportal.mfds.go.kr/)에서 부작용 정보가 제공되기 시작한 2016년 10월부터 2022년 10월까지의 수혈세트 품목에 대한 이상사례가 검색되었다. 미국 현황검토를 위해 미국 식품의약국 홈페이지의 전주기(Total Product Life Cycle, TPLC) 데이터베이스를 이용하여 2016년부터 2022년 10월까지 보고된 수혈세트(Blood transfusion set, 품목코드 BRZ)와 수혈미세필터(Blood transfusion microfilter, 품목코드 CAK)의 이상사례가 검색되었다(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfTPLC/tplc.cfm). 취합된 이상사례들은 IMDRF 이상사례 용어에 따라 의료기기 문제(부록 A), 임상 징후 및 증상 또는 상태(부록 E)에 대해 레벨 1과 2 수준 코드를 이용하여 분류되었다[6]. 국내 및 미국에서 보고된 사례가 10건 미만인 부록 A 코드는 전체 건수에는 포함하였으나 개별 표기는 제외하였다.

1.단일기관 이상사례 보고

순천향대학교 부천병원 및 협력기관에서 대상기간동안 총 2,171건의 의료기기 이상사례가 보고되었다. 수혈세트(A66030.01) 품목의 이상사례는 12건이였으며, 이 중 백혈구제거필터가 9건, 수혈세트가 3건이었다(Table 1). 의료기기 문제는 유체누출(A050401) 5건, 흐름 없음(A1408) 4건, 파손(A040101) 2건, 그리고 부분 폐쇄(A140902) 1건이 보고되었다. 임상징후 및 증상 또는 상태는 12건 모두에서 없다고(E2403) 보고되었다. 건강에 미치는 영향으로 기기의 추가적 요구(F2301)가 11건, 과소용량(F1004)이 2건, 치료/요법의 지연(F05)이 2건에 해당되었다.

Table 1

Cases of adverse events associated with blood transfusion-related medical devices (2013∼2022)

Case	Device	Model	Medical device problem*	Clinical signs, symptoms and conditions*	Health impact*	Year of report
1	LRF	NA (Haemonetics corporation, MA, USA)	A1408_ No flow	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F05_Delay to treatment/ therapy F2301_Additional device required	2013
2	LRF	NA (Haemonetics corporation, MA, USA)	A050401_Fluid leak	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F1004_Underdose	2013
3	LRF	NA (Haemonetics corporation, MA, USA)	A140902_Partial blockage	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F05_Delay to treatment/ therapy F2301_Additional device required	2014
4	BTS	NA (Doowon meditec corporation, Korea)	A050401_Fluid leak	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F2301_Additional device required	2015
5	LRF	NA (Haemonetics corporation, MA, USA)	A1408_ No flow	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F2301_Additional device required	2015
6	LRF	NA (Haemonetics corporation, MA, USA)	A1408_ No flow	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F2301_Additional device required	2015
7	LRF	NA (Haemonetics corporation, MA, USA)	A050401_Fluid leak	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F2301_Additional device required	2016
8	LRF	RC2VAE (Haemonetics corporation, MA, USA)	A050401_Fluid leak	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F1004_Underdose, F2301_Additional device required	2016
9	LRF	RC2VAE (Haemonetics corporation, MA, USA)	A040101_Fracture	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F2301_Additional device required	2018
10	BTS	903-00004 (Belmont instrument corporation, CA, USA)	A050401_Fluid leak	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F2301_Additional device required	2021
11	BTS	903-00006 (Belmont instrument corporation, CA, USA)	A040101_Fracture	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F2301_Additional device required	2021
12	LRF	RC2VAE (Haemonetics corporation, MA, USA)	A1408_ No flow	E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	F2301_Additional device required	2022

*International Medical Device Regulators Forum codes were used to classification (code_term); A1408_ No flow, A050401_Fluid leak, A140902_Partial blockage, A040101_Fracture, E2403_No clinical signs, symptoms or conditions, F05_Delay to treatment/ therapy, F2301_Additional device required, F1004_Underdose.

Abbreviations: LRF, leukocyte reduction filter; NA, not available; BTS, blood transfusion set.

2.한국과 미국의 이상사례 보고현황

국내 식품의약품안전처 의료기기정보포털에서 확인된 수혈세트(A66030.01) 품목의 이상사례는 47건 이었으며, 세부 제품정보는 제공되지 않았다(Table 2). 의료기기 문제로 중 유체누출(A050401)이 18건으로 가장 자주 보고되었으며, 그 외에 파손(A0401), 제조/배송 중 기기 조립 문제(A0206), 그리고 부적절한 흐름이나 주입(A1405)이 보고되었다. 임상 징후 및 증상 또는 상태는 모두 임상 증상, 징후 혹은 상태 없음(E2403)으로 보고되었다.

Table 2

Adverse events associated with transfusion-related medical devices reported to MFDS and USFDA since 2016

IMDRF code_term	No. of reported adverse event
	MFDS		USFDA
	Blood transfusion set (N=47)		Blood transfusion set (BRZ) (N=507)	Blood transfusion microfilter (CAK) (N=915)
Annex A Medical Device problem
A0201_Product quality problem	1		1	10
A0202_Defective component	0		5	163
A0206_Device misassembled during manufacturing/shipping	5		6	0
A0302_Device ingredient or reagent problem	0		1	309 (A030202*: 302)
A0401_Break	6		25	2
A0404_Crack	1		29	0
A0406_Material deformation	3		15	0
A0410_Material perforation	0		32	0
A0414_Material split, cut or torn	2		18	0
A0504_Leak/splash	18 (A050401*: 18)		265 (A050401*: 260)	1
A0904_Energy output problem	0		0	21
A0908_Incorrect, inadequate or imprecise result or readings	0		0	218 (A090807*: 74) (A090809*: 116)
A1203_Disconnection	0		100	0
A1403_Filling problem	0		20	0
A1404_Filtration problem	0		0	229
A1405_Improper flow or infusion	5		29	117
A1408_No flow	4		34	1
A1409_Obstruction of flow	2		7	3
A1414_Priming problem	0		14	0
A1801_Contamination	2		14	74
A24_Adverse event without identified device or use problem	0		0	547
A26_Insufficient information	0		0	16
A27_Appropriate term/code not available	1		5	47
Annex E Clinical signs, symptoms and conditions
E0303_Hemolysis	0		0	3
E0601_Arrhythmia	0		1	0
E1022_Perforation of esophagus	0		0	1
E2010_Needle stick/puncture	0		0	3
E2105_Exposure to body fluids	0		2	1
E2321_Low blood pressure/ hypotension	0		0	4
E2330_Pain	0		0	1
E2401_Insufficient information	0		8	2
E2402_Appropriate term/code not available	0		1	3
E2403_No clinical signs, symptoms or conditions	47		497	897

*IMDRF level 3 codes_term; A030202_Coagulation in device or device ingredient, A050401_Fluid leak, A090807_High readings, A090809_High test results.

Abbreviations: IMDRF, International Medical Device Regulators Forum; USFDA, United States food and drug administration; MFDS, Ministry of food and drug safety.

미국 식품의약국 전주기 데이터베이스에서는 수혈세트에 대해 507건, 수혈미세필터에 대해 915건의 이상사례가 보고되었다. 수혈세트(BRZ)와 관련하여 의료기기 문제로 중 유체누출(A050401)이 260건으로 가장 많았고, 그 외에 연결 차단(A1203), 흐름 없음(A1408), 그리고 재료 천공(A0410) 등이 보고되었다. 임상 징후 및 증상 또는 상태는 임상 증상, 징후 혹은 상태 없음(E2403)이 497건으로 대부분을 차지했고, 그 외 체액 노출(E2105) 및 부정맥(E0601)이 보고되었다. 수혈미세필터(CAK)와 관련해서 식별된 기기 또는 사용 문제가 없는 이상사례(A24)가 547건으로 가장 자주 보고되었다. 그 외 기기 성분 또는 시약 문제(A0302) 중 기기 또는 기기성분의 응고(A030202) 302건, 여과문제(A1404) 229건, 그리고 잘못된, 부적절한 또는 부정확한 결과 또는 판독(A0908) 218건이 보고되었다. 임상 징후 및 증상 또는 상태는 임상 증상, 징후 혹은 상태 없음(E2403)이 897건, 그 외 저혈압(E2321), 용혈(E0303) 및 주사침/천자(E2010) 등이 보고되었다.

본 연구는 본원뿐만 아니라 국내 및 미국에서 보고된 백혈구제거필터 및 수혈세트 관련 이상사례를 분석하였다. 의료기기 이상사례는 의료기기 사용으로 인해 발생하거나 발생한 것으로 의심되는 의도되지 않은 결과를 의미한다[4]. 이상사례 데이터를 보는 목적은 이러한 의료기기들이 사용하기에 부적합하다는 것을 의미하는 것이 아니라, 기기 오작동에 대한 통찰력을 제공하는 것이다. 이를 통해 동일한 사고의 발생을 방지하기 위해 해결해야 할 문제가 도출되고 환자의 안전이 강화될 수 있다. 단, 수동감시의 특성 상 사용량이 많거나 이상사례 보고에 적극적으로 참여하는 제품에서 이상사례가 많이 발생하는 것처럼 오인되는 경우가 있고, 반대로 이상사례가 보고되지 않은 제품은 오작동이 발생하지 않음을 의미하지 않으므로 결과 해석에 유의해야한다. 국내 자료로는 백혈구제거필터와 수혈세트 여부를 구분할 수 없었지만, 미국의 경우 수혈세트(BRZ)로 수혈세트, 수혈미세필터(CAK)로 백혈구제거필터에 해당되는 제품들이 등록되어 있어 이에 준하여 문헌을 고찰했다.

수혈세트에서 보고된 의료기기 문제 중 유체누출(A050401)은 환자 및 의료진을 혈액에 노출하여 감염 등의 전파위험을 초래한다. 파손(A0401)이나 재료 천공(A0410)은 해당 의료기기를 혈액제제에 연결하기 전에 확인된 경우라면 독립적으로 발생하고, 혈액제제 연결 후에는 유체누출(A050401)과 함께 발생하였을 가능성이 있다. 흐름 없음(A1408)은 제조 또는 유통과정에서 발생할 수 있지만, 혈구 또는 섬유소 응괴에 의해 필터가 막혔을 가능성이 있다.

수혈세트와 관련된 임상 징후 및 증상 또는 상태는 국내와 미국에서 대부분 영향이 없다고 보고되었는데, 혈액제제가 연결되는 의료기기이므로 유체누출(A050401)이 있을 경우 체액 노출(E2105)이 동반될 가능성이 있다. 다만 환자에게 혈액을 연결하기 위한 준비단계에서 누출이 발견되어 환자에 대한 영향이 없다고 평가할 수 있으나, 의료기기 이상사례의 경우 환자 뿐만 아니라 의료진에 대한 영향도 보고대상이 될 수 있다.

백혈구제거필터의 기기 또는 기기성분의 응고(A030202) 및 이에 연관된 여과문제(A1404)가 발생하는 원인을 분석하는데 있어 혈구 또는 섬유소 응괴 외에도 헌혈자 특이적 요인이 고려되어야 한다. 겸형적혈구 소질(sickle cell trait) 헌혈자의 경우, 여과 과정에서 낫 모양 헤모글로빈(sickling hemoglobin)이 중합되어 약 절반이 백혈구제거필터를 막고, 1/4은 필터를 통과하더라도 잔여 백혈구의 수가 기준을 초과하는 것으로 보고된 바 있다[7,8]. 호주에서 시행된 연구에서 백혈구제거필터의 반복적 막힘의 원인으로 낫 모양 헤모글로빈이 41.5%로 가장 많았고, 그 외 저온응집소, 파라단백 및 지중해빈혈이 24%에서 나타났다[9]. 백혈구제거필터 적용 중 반복적인 필터 막힘이 발생되는 헌혈자를 식별하면, 이러한 헌혈자로부터의 헌혈 및 혈액폐기를 방지하기 위한 체계적인 검토가 가능할 것이다. 서론 및 Table 1의 케이스 12 헌혈자에 대해 공급혈액원에 정보를 문의하였는데, 한국인이라는 것 외에는 답변이 제한되었다. 여과문제(A1404)를 판정함에 있어, 백혈구제거필터의 여과시간에 대한 기준은 아직까지 특별한 기준이 정해져 있지 않은 실정이다[10]. 다만 본 연구의 케이스 1, 3, 5, 6, 및 12 (Table 1)와 같이 여과 및 필터 폐색 등에 의한 여과 지연이 주로 이상사례로 인식되고 있는데, 반대로 비정상적으로 빠른 유속과 여과 중 백혈구제거필터에 에어 포켓이 생긴 경우 백혈구제거 실패를 암시할 수 있으므로 이 또한 이상사례로 간주할 필요가 있다[11]. 여과가 진행되었으나 백혈구제거에 실패하여, 혈액제제에서 기준보다 높은 함량의 잔존 백혈구가 확인된 경우 높은 시험 결과(A090809)과 높은 판독 값(A090807)으로 보고될 수 있다. 잔여 백혈구 수에 대한 미국 FDA 기준은 5.0×10⁶/unit 미만, 유럽 CE 기준은 1.0×10⁶/unit 미만이다[10].

백혈구제거필터와 관련해서 보고된 저혈압(E2321)은 수혈관련 저혈압반응으로, 다른 가능한 원인을 제외하고 수혈 중 혈압의 급격한 감소로 정의된다. 그 병태생리학은 완전히 확립되지 않았지만, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제와 음전하를 띤 백혈구 감소 필터가 관련이 있는 것으로 알려져 있다[3]. 비록 저장 전 백혈구제거가 발생 빈도를 낮출 수 있지만 수혈관련 저혈압반응은 여전히 발생하는데, 이는 다른 요인들이 관련이 있음을 시사하며 더 많은 데이터의 축적이 필요할 것이다. 본원에서는 수혈관련 저혈압반응에 대해 수혈안전감시 보고를 시행하고 있으나, 앞으로는 백혈구제거필터 정보를 추가하여 의료기기 이상사례 보고도 병행할 예정이다. 백혈구제거필터와 관련된 용혈(E0303)은 백혈구제거 후 적혈구/혈장 계면에서 육안으로 확인할 수 있는데, 적혈구 용혈은 미국 FDA 1% 미만, 유럽 CE 0.8% 미만을 기준으로 하고 있다[10]. 여과 유도 용혈은 백혈구제거필터의 복잡성과 여과 중에 적혈구가 접촉하는 다양한 표면에 의해 초래될 수 있으며, 이는 저장 기간에 따라 증가할 수 있다[12]. 또한, 필터를 프라이밍할 때 과도한 압력(100∼150 mmHg)이 가해지는 경우 용혈이 증가될 수 있으므로 유의해야 한다[13].

본 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, 본원에서 발생한 사례 중 2013년부터 2016년까지 데이터는 모델명이 누락되어 있었다. 비록 접수 내용 및 제조사 정보를 근거로 백혈구제거필터와 수혈세트 여부를 구분할 수 있었으나, 의료기기 감시의 목적을 이루기 위해서는 기기 특정정보를 자세히 기록할 필요가 있다. 이에 최근 개정된 고시에서는 의료기기 이상사례 보고 시 의료기기 표준코드(unique device identifier, UDI) 정보를 제출하도록 했다[14]. 둘째, 국내 데이터베이스의 경우 백혈구제거필터와 수혈세트 여부를 확인할 수 없었다. 이는 부작용 정보 서비스에서 제공되는 의료기기 정보가 품목명 수준이기 때문으로, 비록 두 제품이 수혈에 관련되어 사용되지만 서로 다른 목적 및 원리를 가지고 있으므로 이상사례 분석 시 이를 고려하기 위해서 공개되는 의료기기 정보가 세분화 될 필요가 있다. 셋째, 서론에 제시된 케이스 12를 포함하여 Table 1의 다섯 케이스(5, 6, 10, 11, 그리고 12)는 공급사에 원인 분석을 요청하였으나, 특별한 원인을 찾을 수 없거나 사용자 부주의 가능성을 고려해야 한다고 회신 받았다. 이는 Table 2에서 수혈미세필터(CAK)의 의료기기 문제로 식별된 기기 또는 사용 문제가 없는 이상사례(A24)가 가장 자주(59.8%, 547/915) 보고된 경향과 일치된다. 나머지 일곱 케이스는 회신을 받지 못했다. 비록 본원 사례들의 원인을 파악할 수 없었으나, 다양한 문헌고찰을 통하여 이상사례의 원인이 될 수 있는 요인들을 확인하였다. 의료기관에서 이상사례를 인지하더라도 그 원인을 파악하는 데 한계가 있으므로, 공급사 및 제조사에서도 이상사례 원인 규명에 대해 관심을 가져야 할 필요가 있겠다.

본 연구에서 의료기기안전정보 모니터링센터를 운영하는 일개기관에서 10년간 보고한 백혈구제거필터 및 수혈세트에 대한 12건의 이상사례 및 국내와 미국의 보고현황을 문헌고찰과 함께 분석했다. 의료기기 이상사례 데이터의 축적은 환자의 안전과 치료경과를 개선할 뿐만 아니라 의료기기 안전 관리 및 의료기기 개선에 사용되거나 개발을 촉진시키는 등 의료기기 발전에도 기여할 수 있다. 수혈관련 의료기기의 안전성을 향상하기 위해, 이상사례 수집에 대한 의료인들의 관심과 적극적 참여가 필요하다[15]. 다양한 사례와 이에 관련된 IMDRF 코드를 정리한 본 연구가 수혈관련 의료기기 이상사례의 보고 활성화에 도움이 될 것으로 사료된다.

배경: 백혈구제거필터와 수혈세트는 수혈관련이상반응을 방지하기 위해 빈번하게 사용되는 의료기기이다. 본 연구는 일개 기관이 10년간 신고한 해당 기기들의 이상사례를 분석하고, 국내 및 미국의 보고 현황을 파악하고자 하였다.

방법: 2013년 1월부터 2022년 10월까지 순천향대학교 부천병원에서 보고된 사례를 분석했다. 국내 및 미국의 보고 현황은 식품의약품안전처 의료기기정보포털과 미국 식품의약국 전주기 데이터베이스에 등록된 2016년부터 2022년까지 데이터를 대상으로 하였다. 취합된 이상사례들은 의료기기 문제, 임상 징후 및 증상 또는 상태에 대해 International Medical Device Regulators Forum (IMDRF) 코드를 이용하여 분류되었다.

결과: 대상기간 동안 본원에서 총 12건, 국내 47건, 미국 1,422건의 이상사례가 확인되었다. 의료기기 문제로 수혈세트에서 유체누출, 파손, 연결 차단, 흐름 없음, 그리고 백혈구제거필터에서 기기 성분 또는 시약 문제, 기기 또는 기기성분의 응고, 여과문제 등이 보고되었다. 임상 징후 및 증상 또는 상태는 해당 없음이 대부분이었으나(98.1%, 1,453/1,481), 백혈구제거필터에서 저혈압 및 용혈 등이 보고되었다.

결론: 백혈구제거필터 및 수혈세트 등의 수혈관련 의료기기의 안전성을 향상하기 위해 이상사례 수집에 대한 의료인들의 관심과 참여가 필요하다. 이 연구에 포함된 다양한 부작용 및 관련 IMDRF 코드가 부작용 보고를 용이하게 하고 환자 안전을 개선하는 데 도움이 될 것으로 기대된다.

순천향대학교 부천병원 의료기기안전정보 모니터링센터 오혜란, 이유나 연구원 등 관계자 분들께 감사의 뜻을 표합니다.