혈청학적 RhD 음성(serologic RhD negative) 한국인의 약 15%∼17%는 실제로는 D 항원이 극 소량 발현되는 DEL형(1227G>A, 이하 아시아형 DEL)이다[1,2]. 이들이 헌혈한 혈액은 RhD 음성으로 분류되어 RhD 음성 환자에게 수혈되어 왔는데, 수혈 후 항-D를 유발한 사례가 수차례 보고되었다[3-5]. 그런데, 흥미롭게도 이들 아시아형 DEL 환자는 RhD 양성 혈액제제를 수혈 받아도 항-D가 발생하지 않고[6,7], 수혈가이드라인(2022, 제5판)에 이러한 수혈의 안전함이 기술되었다. 하지만, 혈청학적 RhD 음성을 보이는 이들 환자에게 RhD 양성 혈액제제의 수혈은 의료진에게 부담과 우려가 있을 것으로 추정된다. 이에 저자들은 보고된 문헌과 경험을 기반으로 아시아형 DEL은 RhD 양성 혈액제제의 수혈이 안전하다는 의견을 다시 한번 강조하고자 한다.

Rh 혈액형 군에 속한 항원은 50여 개인데, 이중 D와 C, c, E, e 항원들은 임상적 의의가 크다. 이중 특히 D 항원이 중요한데 그 이유는 RhD 음성자가 D항원에 노출시 항-D 생성율이 다른 항원들에 비해 높고, 생성된 항체가 태아신생아용혈성질환(hemolytic disease of fetus/newborn)과 용혈수혈반응(hemolytic transfusion reaction)을 유발하기 때문이다[8]. 비록 RhD 음성 환자의 경우 D 항원에 노출되었을 때 항체 생성률이 정상인보다는 낮아 질환군에 따라 4%∼26% 정도로 다양하게 보고되었지만, D 항원은 여전히 ABO 혈액형의 항원 다음으로 임상적 의의가 높다[9]. 따라서, 대부분 국가에서 수혈전 검사로 ABO 및 RhD 혈액형 검사를 포함시키고 있다. RhD 혈액형 검사는 RhD 검사, 약-D검사를 기본으로 시행하고, 필요시 흡착 및 해리 검사와 RHD 유전자 검사를 시행하기도 한다[8]. 그런데, 흡착 및 해리 검사는 숙련된 검사자라도 DEL형을 5.1%에서 검출하지 못한 보고가 있어, 가장 확실한 대안은 RHD 유전자 검사로 판단된다[10]. 또한, RHD 유전자 검사는 DEL 형의 세부 유형을 구분할 수 있는 장점이 있다. 한국인에서는 RHD 유전자 검사시 대부분 1227 G>A 유형이고, 소수는 1222 T>C를 갖는다[1,11]. 이중 1227G>A 대립유전자를 갖는 아시아형 DEL은 RhD 양성 혈액제제를 수혈 받아도 항-D가 발생한 사례가 없다고 보고되었지만, 1222 T>C 유형은 근거가 부족하므로 이들의 구분이 중요하다. RhD 혈액형을 정확히 검사하는 이유는 헌혈자와 환자에게 정확한 RhD 혈액형 판정을 실시하여, 궁극적으로 항-D 발생을 예방하기 위함이다.

하지만, 불가피하게 이런 원칙을 벗어난 수혈도 있다. RhD 음성 혈액의 재고 부족이나 응급상황에서 불가피하게 RhD 양성 혈액제제를 수혈하기도 한다[12]. 한편, RhD 음성 혈액의 재고를 비축하기 위해 약-D 1,2,3 형과 아시아형 DEL은 응급이나 재고 부족이 아닌 일반적인 상황에서도 RhD 양성 혈액제제를 우선적으로 수혈하는 것이 권장되기도 한다[7,13].

Table 1에 정리된 것처럼 아시아 형 DEL 환자에게 RhD 양성 수혈 후 항-D가 발생하지 않았다는 것은 Park 등[6]이 처음 증례 보고를 하였다. 그 후 Choi 등[7]이 아시아형 DEL환자에게 계획된 RhD 양성 수혈을 수혈하였고, 항-D는 생성되지 않음을 재확인하였다. 한편, Shao 등[14]은 예방적 Rh 면역글로블린(Rh immunoglobulin, RhIG)을 투여하지 않은 303명의 혈청학적 RhD 음성 산모를 대상으로 한 연구에서, 실제(real) RhD 음성 산모는 24.5% (38/155)에서 항-D가 발견되었으나, DEL형 산모는 아무도 항-D가 발견되지 않았다 (0%, 0/148). 또한, 아시아형 DEL은 항원의 양은 극히 적지만 D항원의 epitope가 완벽하다고 보고하였다[15].

Table 1

Case reports of RhD-positive blood transfusions to “Asia-type” DEL patients in Korea

Description	RHD genotype	Transfused RhD-positive blood product	Anti-D antibody	Reference
66 years old Korean male	1227G>A	RBCs (2 units)	Negative after transfusion	Park et al. [6]
29 years old Korean male	1227G>A	RBCs (5 units), SDPs (40 units), PC (12 units), FFP (6 units), Cryo (15 units)	Negative after transfusion	Choi et al. [7]

Abbreviations: RBCs, red blood cells; SDP, single donor platelets; PC, platelet concentrate; FFP, fresh-frozen plasma; Cryo, cryoprecipitate.

서구에서는 약-D 1,2,3형이 D 변이형의 약 90%를 차지하고, RHD 유전형 검사로 확인된 경우에는 RhD 양성 수혈이 가능할 뿐 아니라 RhIG 예방조치를 하지 않아도 된다[14,16]. 검사 측면에서 약-D 1,2,3형은 RhD 검사와 약-D 검사에서 대부분 검출되기 때문에 쉽게 RhD 변이형으로 인지가 가능하다. 반면, 아시아형 DEL은 RhD 검사와 약-D 검사에서 RhD 음성으로 분류되므로 RHD 유전자 검사를 추가로 실시하지 않으면 인지하지 못한다. 그런데, 한국인 RhD 음성 중 약 50%는 RHD 유전자 검사가 필요하지 않는데, 이는 RhCE 표현형 검사로 선별 가능하다고 보고되었다[11]. 즉, RhCE 표현형 검사를 실시하여, ce 형(즉, C-E-c＋e＋ 표현형)은 RHD 유전자의 전체 결손과 높은 연관성이 있어 RHD 유전자 검사가 불필요하며, C 혹은 E가 있는 경우 중 특히 C가 있는 경우(예, Cde)는 약 30%∼50%에서 RHD 유전자 검사로 아시아형 DEL로 규명된다.

이러한 검사 전략은 RhCE 표현형 검사를 실시하지 않는 기관에서는 적용하기 어렵지만, 이를 실시하는 기관에서는 활용하면 편리하고 경제적이다. 유전자 검사로 아시아형 DEL로 확인된 경우는 RhD 양성 혈액제제 수혈을 고려할 수 있다. 그런데, 실제 의료기관에서 이러한 수혈 전략을 활용하고자 할 경우 제한점이 있다. 1시간 이내로 RHD 유전자 검사를 할 수 있는 신속한 키트가 현재 없기 때문이다. 따라서, 혈청학적 RhD 음성이 확인될 경우 미리 검사를 실시하여 대비해야 할 것이다. Choi 등[7]이 보고한 증례처럼 수십 단위의 RhD 음성 혈액이 필요한 환자는 미리 RHD 유전자 검사를 해두는 것이 필수적이다.

현재 우리나라 수혈가이드라인에 근거하면 RhD 음성 혈액제제의 재고가 있는 경우는 RhD 음성 혈액제제를 우선적으로 수혈하고, 재고가 없는 경우나 응급상황에서는 양성 혈액제제 수혈이 가능하다고 되어 있다[7]. 하지만, RHD 유전자 검사로 확인된 아시아형 DEL 환자는 서양의 약-D 1,2,3형처럼 일반적인 상황에서도 안전하게 RhD 양성 혈액을 수혈할 수 있다고 판단된다.