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A Case of Sickle Cell Anemia with a Lack of High Frequency Red Blood Cell Antigen
고빈도항원 음성 혈액형 가진 겸상적혈구빈혈 환아 1예
Korean J Blood Transfus 2018;29:188−193
Published online August 31, 2018;  https://doi.org/10.17945/kjbt.2018.29.2.188
© 2018 The Korean Society of Blood Transfusion.

Hyun-Ji Lee1,*, Kyung-Hwa Shin2,*, Hyerim Kim2, Seri Jeong3, Seom Gim Kong4, and Hyung Hoi Kim2
이현지1,*, 신경화2,*, 김혜림2, 정세리3, 공섬김4, 김형회2

1Department of Laboratory Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan,
2Department of Laboratory Medicine, Pusan National University Hospital,
3Department of Laboratory Medicine, Kosin University College of Medicine, Busan, Korea,
4Department of Pediatrics, Kosin University College of Medicine, Busan, Korea
1양산부산대학교병원 진단검사의학과,
2부산대학교병원 진단검사의학과,
3고신대학교 의과대학 진단검사의학과,
4고신대학교 의과대학 소아청소년과
Hyung Hoi Kim Biomedical Research Institute, Pusan National Univestiy Hospital Clinical Trial Center (CTC), Department of Laboratory Medicine and BioMedical, Informatics Unit Pusan National University School of Medicine, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan 49241, Korea Tel: 82-51-240-7419, Fax: 82-51-247-6560, E-mail: hhkim@pusan.ac.kr, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3989-2037
Received June 12, 2018; Revised July 16, 2018; Accepted July 16, 2018.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract

Patients with sickle cell anemia are chronically transfused. Therefore, it is important to prevent the alloimmunization of RBC antigens. The authors identified a high frequency antigen-negative blood group in patients with sickle cell anemia. As the number of foreigners residing in Korea is increasing, it is necessary to know what to consider when transfusing blood to sickle cell anemia patients. Patients with sickle cell anemia should be informed of the exact blood group type using extended RBC typing to confirm the ABO, Rh, Kell, and Duffy blood types at diagnosis or before the first blood transfusion. Extended matched blood transfusion can reduce the risk of alloimmunization of RBC antigens.

Keywords : Duffy blood-group system, High frequency RBC antigen, Anemia, Sickle cell
서론

겸상적혈구빈혈은 말라리아에 대응하기 위해 적혈구가 적응하여 발생하는 질환으로 말라리아 유병률이 높은 지역에서 높은 빈도로 나타난다[1]. 겸상적혈구빈혈은 만성수혈이 요구되는 대표적인 질환으로, 환자들은 만성수혈로 인한 불규칙항체의 발생빈도가 높다. 더불어 겸상적혈구빈혈 환자의 적혈구는 적혈구 막의 변형이 어려워 혈관 내 용혈이 증가하고 이를 보상하기 위해 헤모글로빈 농도가 높게 유지되고, 백혈구제거 농축적혈구제제를 제조하는 경우 적혈구가 응집하여 필터를 통과하지 못하게 된다. 이에 겸상적혈구빈혈 환자가 헌혈 할 경우, 이 혈액제제를 동일 질환 환자 혹은 신생아가 수혈 받으면 다양한 장기에 경색을 일으키게 된다[2]. 미국에서는 아프리카계 흑인에서 흔한 겸상적혈구빈혈 환자의 수혈과 헌혈에서 주의점을 제시하고 있지만[3] 국내에서는 겸상적혈구빈혈의 보고가 드물어 수혈과 헌혈에서의 주의점에 대한 경험이 적다.따라서 본 증례에서는 겸상적혈구빈혈 및 Fya 음성 Fyb 음성인 혈액형이 확인된 한국에 거주하는 아프리카계 환자에 대해 보고하고, 겸상적혈구빈혈 환자에서의 수혈 및 헌혈 시 고려할 점을 확인하고자 하였다.

증례

8세 여아가 2일전부터 발생한 발열, 인후통, 구토, 설사를 주소로 내원하였다. 환자는 한국에 거주하고 있는 나이지리아에서 출생한 흑인이였다. 발열의 원인을 확인하기 위해 검사를 시행하였다.

혈액검사결과는 Hb 8.6 (참고범위 11.5∼15.5) g/dL, MCV 94.7 (참고범위 77∼90) fL, RDW 15.3 (참고범위 11.6∼14.3)%, WBC 18,930 (참고범위4,500∼13,500)/uL (Segmented neutrophil 61%, band form neutrophil 14%, lymphocyte 16%, monocyte 8%), Platelet 218,000 (참고범위 169000∼365000)/uL, Reticulocyte count 8.4%, PT 16.7 (참고범위 11.0∼15.0)초, aPTT 32.6 (참고범위 27∼45)초 이었다. ESR 27 (참고범위 1∼20) mm/hr, CRP 7.11 (참고범위 0∼0.75) mg/dL, AST/ALT 47 (참고범위 5∼40)/35 (참고범위 3∼40) IU/L, LDH 1019 (참고범위 200∼450) IU/L, total bilirubin 2.58 (참고범위 02∼1.2) mg/dL, direct bilirubin 0.56 (참고범위 0∼0.4) mg/dL 이었다. 비예기항체선별검사 결과는 음성이었다.

빈혈의 원인을 파악하기 위해 말초혈액도말검사를 시행하였다(Fig. 1). 환자의 혈액검사에서 겸상적혈구빈혈이 의심되어 추가로 시행한 혈색소 전기영동에서 Hemoglobin (Hb) A 16.4%, Hb F 20.9%, HbS 60.2%, HbA2 2.5%로 확인되어 HbF와 HbS가 연령에 비해 증가된 소견이 확인되었다(Fig. 2). 확진검사를 위해 시행한 human beta globin (HBB) 유전자 염기서열에서 c. 20A>T (p.Glu7Val)으로 Homozygous (HbS/HbS)가 확인되었다(Fig. 3).

Fig. 1.

Peripheral blood smear showing microcytic hypochromic RBCs with sickle cells (Wright stain, ×1,000).


Fig. 2.

Electrophoresis of hemoglobin in patients showing abnormal fraction of Hb S (60.2%) and Hb F (20.9%).


Fig. 3.

Direct sequencing results of the human beta globin (HBB) gene. c.20A>T (p.Glu7Val).


ID CORE XT system (Progenika Biopharma- Grifols, Bizkaia, Spain)를 사용하여 37개의 적혈구 항원을 검사하였다. 환자의 적혈구 항원 유전자 검사 결과는 Table 1과 같다 KELL 유전자의 Jsa 양성, Jsb 음성결과가 확인되었고, FY*B 유전자의 –67T>C 변이로 인한 Fya-Fyb- 표현형이 확인되었다.

Genotyping and predicted phenotyping of red blood cells in patients

Blood group systemGenotype resultPredicted phenotype result
RhRHCE*ceC-E-c+e+Cw-V- hr+VS-hrB+
KellKEL*k_KPB_JSB, KEL*k_KPB_JSAK-k+Kpa-Kpb+ Jsa+Jsb-
KiddJK*AJka+Jkb-
DuffyFY*B_GATAFya-Fyb-
MNSGYPA*MM+N-S-s+
MNSGYPB*sU+Mia-
DiegoDI*BDia-Dib+
DombrockDO*BDoa-Dob+Hy+Joa+
ColtonCO*ACoa+Cob-
CartwrightYT*AYta+Ytb-
LutheranLU*BLua-Lub+

혈액배양검사에서는 no growth였으나, 패혈증에 준하여 cefotaxime, vancomycin 투여하였으며 이후 발열이 호전되고 혈액배양 음성으로 확인되어 퇴원하였다. 퇴원시 검사결과는 Hb 7.9 (참고범위 11.5∼15.5) g/dL MCV 93.3 (참고범위 77∼90) fL, RDW 16 (참고범위 11.6∼14.3)%, WBC 7,660 (참고범위 4,500∼13,500)/μL (neutrophil 46% band 0% lympho 43% mono 9%), PLT 224,000 (참고범위 169000∼365000)/mm3, Reticulocyte count 7.6%, CRP 2.79 (참고범위 0∼0.75) mg/dL AST/ ALT 44 (참고범위 5∼40)/28 (참고범위 3∼40) IU/L, Total bilirubin/Direct Bilirubin 1.43 (참고범위 02∼1.2)/0.39 (참고범위 0∼0.4) mg/dL, LDH 1027 (참고범위 200∼450) IU/L 이였다. 환자는 수혈은 시행하지 않았고, 증상이 조절되어 특이사항 없이 퇴원하였고, 퇴원 이후 amoxicillin 일주일간 복용하였다.

환자 형제관계는 2남 1녀였고, 두 명의 형제에서 HBB 유전자 염기서열에서 c. 20A>T (p.Glu7Val) 으로 Homozygous (HbS/HbS)가 확인되었고, FY*B 유전자의 –67T>C 변이로 인한 Fya-Fyb- 표현형이 동일하게 확인되었다.

고찰

겸상적혈구빈혈은 HBB 유전자의 여섯번째 자리에 위치한 GAG 가 GTG 로 바뀌어 아미노산이 Glutamate가 Valine으로 변경되는 과오돌연변이(missense)에 의한 HbS에 의해 발생된다[1]. 겸상적혈구빈혈은 만성 수혈이 필요한 질환인 동시에 감염에 취약하기 때문에 감염 예방과 수혈이 치료의 핵심이다[1]. 국내에 외국인의 활발한 증가에 더불어, 국내 거주하는 아프리카, 중동 그리고 인도 지역 출신 외국인은 약 12,000여 명으로[4] 이 지역에서 호발하는 질환에 대한 고려가 필요하겠다. 본 증례에서는 국내에서 보고가 드문 겸상적혈구빈혈이 확인된 아프리카계 흑인 소아에서 확인된 고빈도항원 음성 혈액형을 보고하였다.

고빈도항원은 어떤 인구집단의 99% 이상이 갖고 있을 경우이다[5]. 이 분류에 따르면 본 환자에서는 Fya-Fyb- 및 Jsa+Jsb- 로 표현되는 한국의 고빈도항원 음성 혈액형이 확인되었다. FY*B 유전자의 –67T>C 변이는 promotor region 인 GATA region 의 변이로 FY*A와 FY*B 유전자의 전사 (transcription)을 억제한다. –67T>C 변이를 가진 사람은 아프리카인에서 흔하고 (60% 이상) 대개 Fya-Fyb- 표현형으로 나타나게 된다[6]. Fya 항원 발현 빈도는 나라에 따라 다른데, 해외에서는 10∼ 99.5%[7-10], 한국에서는 99% 보고되고 있다[7]. Duffy는 적혈구 항원 중 ABO, Rh, KELL 혈액형 다음으로 면역원성이 강한 항원으로[9] 동종항체 생성이 환자에게 큰 영향을 미칠 수 있다. Duffy 항원 음성 (Fya-b-)인 적혈구는 말라리아 낭충의 침입을 막기 때문에 말라리아 유병율이 높은 지역에서 그 항원 음성빈도가 높다[9]. 또한 본 환자에서 Jsa 양성이 확인되었는데 Jsa 발현 빈도는 아프리카인에서는 16%, Jsa+Jsb-인 경우는 1%이다[7].

감염 또는 염증이 동반되면 동종면역의 위험도가 증가하게 되는데, 겸상적혈구빈혈 환자는 감영이 있을 때 증상이 악화되어, 용혈이 발생하고, 수혈을 받게 된다. 따라서 겸상적혈구빈혈 환자의 수혈로 인한 동종면역의 빈도는 높은 편이다. 겸상적혈구빈혈 환자의 동종면역 빈도는 적혈구 맞춤 수혈을 시행하지 않았을 경우 19∼43%로 보고 되고 있다[11,12]. 만성적으로 수혈을 받을 경우, 수혈량이 증가함에 따라 동종면역 빈도가 증가하게 된다. 이에 따라 적합 혈액을 선별하기 힘들어지고, 최소 부적합혈액제제 등을 수혈할 가능성이 높아지므로 수혈 후 이상반응이 일어날 가능성이 높다. 그러므로 동종면역을 예방하기 위해, 적혈구 맞춤 수혈이 필요하고, 수혈 예정 환자에 있어서 적혈구 맞춤 수혈을 시행하는 것이 제시되고 있다. 만성수혈환자에서 적혈구 맞춤수혈을 어느 단계까지 하는지에 대한 세계적인 가이드라인은 없지만, 지중해성빈혈에서는 최소 C, E, K 맞춤수혈을 하는 것이 권장되고 더 많은 적혈구 항원을 맞추어 수혈을 할수록 (perfect match) 동종면역 빈도가 낮아지고, 수혈 후 이상 반응의 빈도도 감소하는 것으로 알려져 있다[13]. Perfect match 되지 않은 혈액제제를 수혈하는 경우 4∼11% 의 겸상적혈구빈혈 환자에서 급성용혈성 수혈반응이 일어난다고 보고되어 있다. Jkb, Fy, S를 확대맞춤수혈 할 경우 동종항체 생성을 더 줄여줄 수 있겠다[14,15]. 겸상적혈구빈혈 환자의 수혈의 목표는 Hb S <30% 와 Hemoglobin <10 g/dL 이다[2]. 구체적 수혈 방법으로는 동종면역, 감염예방을 위해 백혈구 제거 적혈구 제제를 사용한다. 또한 만성적으로 수혈을 받기 때문에 철분침착으로 인한 합병증도 문제가 된다. 수혈의 주기를 최대한 늘리기 위해, 보관 기간이 짧은 적혈구 제제를 수혈하는 것도 고려해야 한다[2]. 따라서 겸상적혈구빈혈 환자에서 적혈구 항원맞춤 수혈은 해외에서는 C, E, K 맞춤 수혈을 최소한으로 권장하고 있다[2]. 겸상적혈구빈혈 환자는 Fya-Fyb- 혈액형을 가지는데, 우리나라에서는 Fya는 고빈도항원으로 항원 음성 적합 혈액을 찾기 어렵다. 그러므로, 우리나라의 겸상적혈구빈혈 환자의 맞춤수혈은 최소한 C, E, K, Fya, Fyb 맞춤을 해야 할 것으로 생각된다. 이를 위해서는 Fya-Fyb- 빈도가 높은 아프리카 인종의 헌혈자를 확보하는 것이 필요하겠다[2,9].

본 환자처럼 고빈도항원의 항원 발현 음성인 경우는 동종항체 생성율이 높을 수 있다. 내국인보다 외국인들에서 유병율이 높아 앞으로 국내 유병율이 높아질 것으로 예상되는 겸상적혈구빈혈의 수혈 지침을 수혈가이드라인에서 정해줄 필요가 있겠다.

요약

겸상적혈구빈혈 환자는 만성적으로 수혈을 받게 되므로, 동종면역을 예방하는 것이 중요하다. 저자들은 겸상적혈구빈혈 환자에서의 고빈도항원 음성 혈액형을 확인하였다. 한국에서 거주하는 외국인이 증가하고 있으므로 겸상적혈구빈혈 환자의 수혈시 고려해야 할 내용들을 숙지할 필요가 있다. 겸상적혈구빈혈 환자는 진단시 또는 최초 수혈 전 ABO, Rh, Kell, Duffy 혈액형을 확인하고, 확대맞춤수혈을 통해 정확한 혈액형 항원 양상을 알고 이를 통해 적합한 혈액제제를 공급받아 동종면역의 위험도를 감소시킬 수 있겠다.

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August 2018, 29 (2)
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