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Alloantibodies to High-Incidence Antigen: Review of Cases and Transfusion Experiences in Korea
고빈도항원에 대한 항체: 국내 보고 현황 및 수혈 경험
Korean J Blood Transfus 2019;30:101−112
Published online August 31, 2019;  https://doi.org/10.17945/kjbt.2019.30.2.101
© 2019 The Korean Society of Blood Transfusion.

Seung Jun Choi1,*, Yoo Na Chung2,*, Duck Cho2, Sinyoung Kim1
최승준1,*·정유나2,*·조덕2·김신영1

Department of Laboratory Medicine, Yonsei University College of Medicine1, Department of Laboratory Medicine and Genetics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine2, Seoul, Korea
연세대학교 의과대학 진단검사의학교실1, 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 진단검사의학교실2
Sinyoung Kim
Department of Laboratory Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea
Tel: 82-2-2228-2452, Fax: 82-2-364-1583, E-mail: sykim@yuhs.ac, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2609-8945

*Seung Jun Choi and Yoo Na Chung contributed equally as co-first authors.


This study was supported by the Research Program funded by the Korea Centers for Disease Control and Prevention (2019E830200).
Received July 19, 2019; Revised August 6, 2019; Accepted August 7, 2019.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract

Antibodies to high-incidence red blood cell antigens should be considered if panagglutination reactions are noted in all panel cells, and negative reactions to autologous red blood cells are detected on antibody screening and identification tests. In Korea, most of those antibodies are identified through international reference laboratories. To prevent a hemolytic transfusion reaction, antigen-negative red cells should be provided for those patients who have antibodies to red cell antigens. However, this is nearly impossible when the antibody has specificity to high-incidence red cell antigen. In those cases, transfusion of autologous blood, cryopreserved rare blood and the least incompatible blood components can be considered. In the case of surgery, acute normovolemic hemodilution or intraoperative blood salvage can also be considered. For the patients who have antibodies to high-incidence red cell antigens, it should be discussed to set up a national reference laboratory to quickly identify antibody specificities, and to consider establishing rare blood donor registry and frozen rare blood storage/supply system. This article reviews characteristics of antibodies to high-incidence antigens found in Koreans and also the transfusion experiences of those patients based on literature.

Keywords : High-incidence antigen, Alloantibody, Hemolytic transfusion reaction, Panagglutination
서 론

수혈이 필요한 환자가 적혈구 항원에 반응하는 항체를 가지고 있는 경우, 항체의 임상적 중요성을 판단하여 해당 혈액형 항원이 없는 혈액제제를 수혈하여야 한다. 임상적으로 중요한 항체는 용혈수혈반응(hemolytic transfusion reaction, HTR), 태아신생아용혈질환(hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN)의 원인이 되거나, 수혈된 적혈구의 생존기간을 감소시키는 항체를 말한다. 특정 항원에 특이성을 가진 항체의 임상적 중요성은 과거의 경험이나 문헌 보고 등을 통해 판단하게 되므로, 항체의 특이성을 정확히 동정하는 것이 중요하다[1]. 고빈도항원(high-incidence antigen)은 특정 인구집단의 대다수 사람에게서 표현되는 혈액형 항원을 말하며, 고빈도항원에 대한 항체를 가진 환자에게 수혈이 필요한 경우 해당 고빈도항원이 없는 적합 혈액을 찾는 것은 매우 어려운 작업이다[2]. 본 종설에서는 국내에서 고빈도항원에 대한 항체를 동정하고 해당 환자들에게 적용되었던 수혈 방법을 보고한 문헌들을 고찰하여, 향후 국내 의료기관 내 혈액은행 검사실에서 유사한 상황이 발생하였을 때 도움이 되고자 한다.

본 론

1. 고빈도항원에 대한 항체 동정을 위한 전략

수혈전검사로 시행한 비예기항체 선별 및 동정검사에서 모든 검사용 혈구와 범응집반응이 나타나는 경우 혈액은행 검사실에서 고려해야 할 사항 및 확인을 위해 추가로 시행할 수 있는 방법들을 표로 정리하였다(Table 1)[3]. 범응집반응이 관찰되면서 자가대조검사 결과가 음성일 경우, 다중항체의 가능성과 함께 고빈도항원에 대한 항체의 가능성을 반드시 고려해야 한다. 고빈도항원에 대한 항체를 동정하기 위해서는 해당 항원이 없는 적혈구와 환자의 혈청 혹은 혈장 검체를 교차시험하여 응집반응이 없음을 확인하고, 해당 항원을 직접 검출하는 항혈청시약으로 환자 적혈구 표현형을 확인하여야 한다. 하지만, 현재 국내에서는 특정 고빈도항원을 검출하기 위한 항혈청시약 및 특정 고빈도항원이 없는 적혈구를 확보하는 것이 매우 어렵다. 이런 경우 해당 고빈도항원의 대립항원(antithetical antigen)인 저빈도항원이 양성인 적혈구가 도움이 될 수 있다. 예를 들어 항-Dib 항체가 의심될 경우 동정을 위해 Di (a+b–) 표현형인 적혈구가 필요하나, 한국인에서는 해당 적혈구 획득이 매우 어렵다[4]. 그러나, 상대적으로 획득이 용이한 Di (a–b+)와 Di (a+b+) 적혈구를 사용하면 용량효과(dosage effect)에 의해 항-Dib 항체가 Di (a+b+) 적혈구보다 Di (a–b+) 적혈구와 강한 응집반응을 나타내기 때문에 항체를 동정하는 데 도움이 될 수 있다[5]. 추가로 검사용 혈구에 단백분해효소를 처리하거나, 2-aminoethylisothiouronium bromide 또는 dithiothreitol 처리한 후 반응 양상의 변화를 관찰하면 확인해야 할 항체 특이성의 범위를 좁힐 수 있다[6]. 국내에서는 2013년부터 Korean Rare Blood Program (KRBP)이 운영되고 있다. KRBP에서는 각종 혈청검사 및 혈액형 유전자 검사를 통해 의뢰된 환자의 비예기항체 동정검사를 수행하고 있으며[7,8], 한국인 419명을 대상으로 Rh, MNS, Kell, Duffy, Kidd, Lutheran, Diego, Cartwright, Scianna, Dombrock, Colton, Landsteiner-Wiener, Cromer, Knops 혈액형군에 대한 유전자 검사를 시행하여 각 유전자의 빈도를 보고한 바 있다[7]. 그러나, 국내에서 명확하게 동정되지 않는 비예기항체의 경우에는 외국의 표준검사실을 통하여 확인하고 있는 실정이다.

Interpretations and approaches to panagglutination reaction on antibody identification test

PanagglutinationAutocontrolInterpretationApproach
PositivePositive1. Autoantibody1. Autologous adsorption (e.g., PEG, ZZAP, etc.)
2. Alloantibodies with autoantibody2. Autologous adsorption (e.g., PEG, ZZAP, etc.)/ Enzyme modification (e.g., ficin, papain, etc.)/ Chemical modification (e.g., DTT, AET, 2-ME, etc.)
3. Therapeutic monoclonal antibody-induced interference (e.g., anti-CD47, daratumumab, etc.)3. History taking of drugs including daratumumab, anti- CD47. If yes, then test with DTT-treated RBCs and/or multiple RBC alloadsorptions [3]. (Recommend extended RBC phenotyping before drug administration)
Negative1. Antibodies to high-incidence antigens1. Test with antigen-negative RBCs/ Phenotyping with antisera containing suspicious alloantibody
2. Multiple alloantibodies (Agglutination strength may be variable.)2. Enzyme modification (e.g., ficin, papain, etc.)/ Chemical modification (e.g., DTT, AET, 2-ME, etc.)/ Temperature reduction (room temperature or below)
3. Therapeutic monoclonal antibody-induced interference (e.g., daratumumab, anti-CD47, etc.)3. History taking of drugs including daratumumab, CD-47. If yes, then test with DTT-treated RBCs and/or multiple RBC alloadsorptions [3]. (Recommend extended RBC phenotyping before drug administration)

Abbreviations: 2-ME, 2-mercaptoethanol; AET, 2-aminoethylisothiouronium bromide; DTT, dithiothreitol; PEG, polyethylene glycol; RBC, red blood cell.


2. 고빈도항원에 대한 항체의 국내 보고 현황

국내에서 발견된 고빈도항원에 대한 항체는 항-JMH 항체[9], 항-Ge 항체[10,11], 항-Jra 항체[12-15], 항-Dib 항체[16-21], 항-Ku 항체[22], 항-Oka 항체[23], 항-Sda 항체[24], 항-Yka 항체[25], 항-Csa 항체[26], 항-PP1Pk 항체[27] 등이 있으며, 그 외에도 -D- 혈액형을 가진 환자에서 동정된 항-Rh17 (Hro) 항체[28-33], Fya 음성 표현형을 보이는 환자에서 동정된 항-Fya 항체에 대한 보고도 있다[34,35]. 국내 학술대회에서 초록으로 발표된 항-Csa 항체와 항-Cha 항체도 고빈도항원에 대한 항체이다(Table 2).

Review of the cases regarding antibodies to high-incidence red blood cell antigens reported in Korea

AntibodyNumber of case(s)HTR/HDFNCharacteristicsReference(s)
anti-JMH1nonehigh-titer, low-avidity[9]
anti-Ge2N/A*sensitive to papain (Ge2, Ge4: sensitive to papain, Ge3: resistant to papain)[10,11]
anti-Jra4HDFNresistant to papain and DTT[12-15]
anti-Dib7HDFNresistant to papain and DTT Di(a–b+): most common in Koreans[16-21]
anti-Ku1HTRseen in immunized persons with the Knull phenotype by transfusion or pregnancy[22]
anti-Oka1N/A*resistant to papain and DTT[23]
anti-Sda1nonemixed-field agglutination proven by urine neutralization[24]
anti-Yka1nonehigh-titer, low-avidity[25]
anti-Csa2nonehigh-titer, low-avidity[26]
anti-PP1Pk2N/A*naturally occurring antibody[27]
anti-Rh175HDFN, hydrops fetalisantibody to CcEe antigens[28-33]
anti-Fya2HTRFy(a+b–): most common in Koreans[34,35]

*The cases have not received blood transfusion.

Abbreviations: DTT, dithiothreitol; HDFN, hemolytic disease of the fetus and newborn; HTR, hemolytic transfusion reaction; N/A, not applicable.


항-JMH 항체는 항글로불린(anti-human globulin, AHG) 단계에서 약한 반응성을 보이며 혈청을 희석하여도 반응이 유지되는 고역가, 저결합활성(high-titer, low-avidity)의 특성을 가지고 있다. 항-JMH 항체는 임상적 중요성이 적은 항체로 알려져 있으나 급성 HTR을 일으켰다는 보고도 있다[36]. Kim 등[9]의 보고에서도 128배 희석한 환자의 혈청이 AHG 단계에서 반응강도가 유지되는 고역가, 저결합활성 특성이 확인되었으며, 항체의 특이성은 국외 표준검사실에 의뢰하여 확인되었다.

항-Ge 항체 중 항-Ge2항체는 임상적으로 중요하지 않은 항체이나, 항-Ge3항체는 HTR 및 HDFN의 원인 항체로 알려져 있다[37]. 국내에서 보고된 두 증례 모두 국외 표준검사실에 의뢰하여 항체의 특이성 및 환자의 Ge 혈액형을 확인하였으며, papain 처리된 검사용 혈구로 시행한 비예기항체 동정검사 결과 모든 검사용 혈구에서 음성 결과를 보였다[10,11]. Ge3 항원성은 단백분해효소 중 하나인 papain 처리에 영향을 받지 않으나 Ge2 항원 및 Ge4 항원은 papain 처리시 항원성이 소실되므로, 두 증례에서 발견된 항체는 임상적으로 중요한 항-Ge3 항체가 아닌 다른 항-Ge 항체일 가능성이 높은 것으로 판단하였다[37].

항-Jra 항체는 JR 혈액형군에 속하는 고빈도항원인 Jra 항원에 대한 항체로 항체의 임상적 중요성에 대해서는 논란이 있으며[12], 국내에서는 항-Jra 항체에 의한 HDFN 2례가 보고되었고, 특히 HDFN으로 인하여 신생아가 사망한 증례도 있다[13,14]. Kim 등[13]과 Kim 등[14]의 보고에서는 항-Jra 항체 항혈청을 이용하여 산모의 Jra 혈액형이 음성임을 확인하였다. 특히 Kim 등[14]은 항체의 특이성을 국외 표준검사실을 통해 확인하였을 뿐만 아니라 염기서열분석법을 통해 산모의 유전자형을 확인하였다. 그 외에도 Chung 등[12]의 보고에서는 항체의 특이성을 국외 표준검사실을 통해 확인하였고, Kim 등[15]의 보고에서는 오사카 적십자혈액원을 통해 항체의 특이성을 확인하였다. 두 증례 모두 오사카 적십자혈액원에서 제공받은 항-Jra 항체를 이용하여 환자의 적혈구가 Jra 항원 음성임을 확인하였다.

Diego 항원은 적혈구에 Dia 항원과 Dib 항원으로 표현되며, Dib 항원은 고빈도항원이다. 항-Dib 항체는 지연성 HTR 및 HDFN을 일으킬 수 있는 항체로 알려져 있으며, 국내에서도 HDFN 4례가 보고되었다[16-19]. Kim 등[16]과 Park 등[17]의 보고에서는 산모의 혈청에서 발견된 항체가 Dib 항원 음성인 검사용 혈구에서만 음성반응을 보여 항체의 특이성이 확인되었다. Oh 등[18]과 Choi 등[19]의 보고에서는 오사카 적십자혈액원에서 제공받은 단클론 항-Dib 항체를 이용하여 산모의 Dib 혈액형이 음성임을 확인하였고, 이를 통해 항-Dib 항체를 동정하였다. 특히, Oh 등[18]은 기존에 보고된 polymerase chain reaction (PCR)-sequence specific primer법을 이용하여 산모의 유전자형을 확인하였다. 그 외 국내에서 보고된 3례는 국외 표준검사실을 통하여 항체의 특이성 및 환자의 Dib 혈액형을 확인하였다[20,21].

항-Ku 항체는 모든 Kell 혈액형군 항원이 결핍된 사람이 Kell 항원에 노출되는 경우 형성될 수 있는 항체로 HTR 및 HDFN을 일으킬 수 있다. Kang 등[22]이 보고한 증례는 국외 표준검사실에서 항-Ku 항체가 동정되었고, 환자의 적혈구는 K/k/Kpa/Kpb 항원이 모두 음성으로, 극히 드문 Knull 표현형으로 확인되었다.

항-Oka 항체는 OK 혈액형군에 속하는 고빈도항원인 Oka 항원에 대한 항체이며, HTR이나 HDFN과 관련된 보고는 없다. Shim 등[23]이 보고한 증례는 고빈도항원에 대한 항체를 의심하여 항-Jra 항혈청을 사용하여 환자의 적혈구 표현형을 확인하였으나 Jra 항원 양성으로 확인되었으며, 항체의 특이성을 확인하기 위하여 영국에 있는 World Health Organization (WHO) 표준검사실에 의뢰하여 항-Oka 항체를 동정하였다.

항-Sda 항체는 HTR 및 HDFN의 발생이 거의 없는 항체로 알려져 있으며, Sda 항원은 고빈도항원으로 적혈구뿐만 아니라 대부분의 체액에서도 존재하는데, 특히 소변에 가장 고농도로 존재한다[24]. Sda 항원은 적혈구마다 표현 강도에 차이가 있어, 항-Sda 항체와의 항원항체 반응에서 특징적으로 혼합시야반응이 관찰된다[38]. Yun 등[24]의 보고에서도 비예기항체검사에서 혼합시야반응을 보여 항-Sda 항체를 의심하였고, 소변을 이용한 중화반응검사[39]를 시행하여 항체의 특이성을 확인하였다. 본 보고는 고빈도항원에 대한 비예기항체의 특이성을 국외 표준검사실의 도움 없이 증명하였다는 점에서 의미가 있다.

항-Yka 항체는 Yka 항원 양성 적혈구와 다양한 반응강도를 보이는 특징이 있는 고역가, 저결합활성 항체이며, 임상적 중요성이 적은 항체로 알려져 있다[40]. Yoon 등[25]의 보고에서 항체의 특이성은 국외 표준검사실에서 판정되었다. 항체 동정 당시 자가대조검사는 양성이었으며, 이는 입원 중 수혈된 Yka 항원 양성 농축적혈구로 인한 반응으로 추정하였다. 특이할 점은, 동일한 검사용 혈구를 이용하여 반복검사를 시행하였을 때 처음 시행한 동정검사와 반응강도가 다른 결과를 보였다는 점이다.

항-Csa 항체는 Csa 항원 양성 적혈구와 다양한 반응강도를 보이는 고역가, 저결합활성 항체로 항-Yka 항체와 유사한 특징을 가지며, 임상적 중요성이 적은 항체로 알려져 있다[26,40]. Cho 등[26]이 보고한 증례는 항-Csa 항체와 함께 항-f (ce) 항체가 동정되었으며, 이는 임상적 중요성이 적은 고역가, 저결합활성 항체와 임상적으로 중요한 항체가 공존할 수 있다는 가능성을 환기시켰다는 점에서 의미가 있다. 그 외에도 국내 학술대회 초록을 통해 항-Csa 항체를 가진 증례가 보고되었으며, 위 두 증례 모두 국외 표준검사실을 통해 항체의 특이성이 확인되었다.

항-PP1Pk 항체는 P 혈액형군에 속하는 항원들(P, P1, Pk)이 결핍된 p 표현형인 사람에서 자연발생하는 항체로 HTR 및 자연유산과 관련이 있다. 최근 2개 기관에서 항-PP1Pk 항체가 확인되었으며[27], 두 증례 모두 국외 표준검사실에서 항체의 특이성 및 환자의 p 표현형이 확인되었다. Pk 항원을 생성하는 4-α-galactosyltransferase 효소는 염색체 22q13.2에 위치한 A4GALT 유전자에 의해 결정되며, A4GALT 유전자의 다양한 돌연변이에 의해 p 표현형이 나타나는 것으로 알려져 있다[41,42]. 두 증례 모두 A4GALT 유전자의 염기서열분석을 통해 p 표현형의 원인으로 알려진 돌연변이를 확인하였다.

-D- 혈액형은 D항원만 표현되고 C, c, E, e 항원은 표현되지 않는 매우 드문 혈액형으로, 해당 혈액형인 사람이 Rh 혈액형군에 속하는 항원에 노출되면 보통의 Rh 표현형을 가진 모든 적혈구에 반응하는 항-Rh17 (Hro) 항체를 생성할 수 있다[28]. 항-Rh17 항체는 HDFN의 원인이 될 수 있는 항체로 국내에도 증례들이 보고되어 있다[30-33]. Cho 등[26]이 보고한 증례는 Rh 표현형 검사에서 D항원은 양성이었지만 C, c, E, e 항원은 모두 음성이었다. 항체에 대한 동정은 국외 표준검사실에서 시행되었으며 항-Rh17 항체 외에 항-e 항체, 항-Ce 항체가 동시에 동정되었다. 추가로 본 보고에서는 RHD 유전자와 RHCE 유전자의 intron 4를 allele-specific PCR법으로 확인하여, 환자 및 환자의 자녀 중 2명에서 RHCE 유전자의 결손을 확인하였다.

항-Fya 항체는 임상적으로 중요한 항체이며 국내에서도 항-Fya 항체에 의한 급성 HTR로 사망한 증례가 보고된 바 있어[34], 수혈전검사에서 Duffy 항원에 대한 항체가 동정 되는 경우 반드시 Duffy 항원이 음성인 혈액제제를 찾아서 수혈해야 한다. 국내에서는 항-E 항체와 항-Fya 항체가 함께 동정된 증례[34]와 자가항체와 함께 동정된 항-Fya 항체 증례[35]가 보고되었다. 앞서 기술된 다른 고빈도항원에 대한 항체들과는 달리 수혈전검사에서 동정이 어렵지는 않지만, 만일 항-Fya 항체가 동정될 경우 적합한 혈액제제를 찾기 어렵다는 점에서 혈액은행 검사실에서 어려움을 겪을 수 있는 항체이다.

그 외에도 고역가, 저결합활성 항체인 항-Cha 항체와 항-Bga 항체를 가진 증례가 국내학술대회에서 초록으로 보고되었고, 국외 표준검사실을 통하여 항체의 특이성이 확인되었다.

3. 고빈도항원에 대한 항체의 국내 수혈 경험

고빈도항원에 대한 항체를 가진 환자에게 수혈이 필요한 경우 자가 혈액 예치, 희귀혈액 공여자 관리 체계 혹은 희귀혈액 동결보관 체계 이용, 급성 동량 혈액 희석요법(acute normovolemic hemodilution, ANH) 및 수술 중 혈액회수 적용, 최소부적합 혈액제제 수혈 등의 수혈 전략들을 고려할 수 있다(Fig. 1).

Fig. 1.

Overall approaches to patients with antibodies to high-incidence antigens. Abbreviations: A/C, autocontrol; ANH, acute normovolemic hemodilution; DTT, dithiothreitol; IVIG, intravenous immunoglobulin; MMA, monocyte monolayer assay; RBC, red blood cells.


1) 자가 혈액 예치

고빈도항원에 대한 항체가 발견된 수술 예정 환자[20] 및 골수 조혈모세포 채집술 예정 공여자[11]에서 수술 전 자가 혈액을 예치한 후, 수술 후 예치된 자가 혈액을 수혈한 경험이 국내에서 보고되었고, 항-Cha 항체와 항-Bga 항체를 가진 환자에게 재조합에리스로포이에틴을 투여하면서 3회의 자가 혈액 예치를 시행한 후 수술 중 혈액회수를 함께 시행한 경험도 국내 학술대회에서 초록으로 보고되었다. 고빈도항원에 대한 항체로 인해 적합한 동종 혈액을 찾기 어려운 환자의 경우 자가 혈액 예치를 적용할 수 있다. 그러나, 환자가 빈혈 등으로 혈색소 수치가 낮거나 출혈 등 응급 상황인 경우, 혹은 응급 수술이 필요하여 수술을 연기할 수 없는 경우 등 자가 혈액 예치를 시행하기 어려운 경우가 많고, 환자가 자가 혈액 예치 및 가족의 지정 헌혈을 거부하는 경우도 있어[23], 고빈도항원에 대한 항체를 가진 환자에서 자가 혈액 예치를 항상 적용할 수는 없다.

2) 국내 동결혈액 수혈 경험 및 희귀혈액 공여자 관리 체계

-D- 혈액형 환자에게 동결 보관 중인 자가 혈액을 해동하여 수혈한 경험이 국내에서 보고되었다[29]. 이외 문헌 보고는 없었으나, -D- 혈액형 환자에게 수혈하기 위해 일본 오사카 혈액원에서 동결 보관 중이었던 -D- 표현형 적혈구제제를 공급받아 국내에서 해동한 후 환자에게 수혈한 사례가 지면을 통해 두 차례(2004년, 2017년) 소개되었다.

현재 대한적십자사에서는 등록헌혈자를 대상으로 혈액형 유전자 검사를 시행하여 Korean Rare Donor Program (KRDP)를 구축하여 운영하고 있으며, Dob 음성 44명, Fya 음성 31명, Dib 음성 12명, s 음성 8명의 희귀혈액형 공여자를 확보하였다고 국내 학술대회에서 소개하였다. 하지만, 아직 확보된 희귀혈액형의 종류나 공여자의 수가 부족하고, 적합혈액을 즉시 공급하지 못하는 경우가 많아 국가나 공급혈액원 차원에서 희귀혈액을 동결 보관하고 필요시 공급하는 체계를 구축해야 한다는 의견이 꾸준히 제시되고 있다[20,21,29,43].

3) 국외 희귀혈액 공여자 및 희귀 혈액관리 체계

WHO에서는 International Rare Donor Program을 운영하여 전세계의 혈액은행에 등록된 희귀혈액 공여자들을 관리하고 있으며 허가 받은 사용자에 한해서 데이터베이스에 접근할 수 있다. International Society of Blood Transfusion에서는 1985년부터 희귀혈액 공여자에 대한 working party를 운영하고 있으며, 2012년 개최된 32차 학술대회에서 각국의 현황을 공유한 바 있다. 미국, 영국, 캐나다, 프랑스, 일본, 네덜란드 등의 많은 국가에서 국가적으로 희귀혈액 공여자 관리 체계 및 희귀혈액 동결 체계가 각 나라의 상황에 맞게 운영되고 있으며, 독일, 오스트리아, 스위스 3국은 2012년 9월부터 국가 관리 체계를 통합하여 희귀혈액 공여자 데이터베이스 및 희귀혈액 동결적혈구은행을 관리하고 있다.

4) 급성 동량 혈액 희석요법 또는 수술 중 혈액회수

ANH는 수술 직전에 환자의 혈액을 1∼3단위 채혈하여 보관하고 채혈된 혈액량과 동량의 수액제제를 보충한 후 수술 중 혹은 수술 직후 환자에게 자신의 혈액을 수혈하는 방법이다. 수술 중 혈액회수는 혈액회수기를 통해 수술부위에서 나온 혈액을 회수하여 여과 후 환자에게 수혈하는 방식으로 시행된다. 고빈도항원에 대한 항체를 가진 환자에서 수술이 필요할 경우 ANH 및 수술 중 혈액회수를 적용하면 동종수혈의 필요성을 감소시킬 수 있다. 국내에서도 고빈도항원에 대한 항체가 발견된 환자의 수술을 위해 ANH를 적용한 경험이 보고되었다[27]. 그러나 ANH의 경우 순환 혈액량이 적거나 빈혈이 있는 환자, 허혈성 질환이 있는 환자에서는 적용이 제한된다. 수술 중 혈액회수의 경우 고가의 장비 및 별도의 운용인력이 필요하며 공기에 노출된 혈액을 사용하기 때문에 패혈증, 공기 색전증, 용혈, 혈소판 감소증, 혈소판 기능부전, 파종성혈관내응고증 등의 합병증이 발생할 수 있다. 또한 위장관 내용물에 의한 수술 부위의 오염이 있을 경우에는 적용하기 어렵다.

5) 최소부적합 혈액제제 수혈

적혈구 항원에 대한 동종항체가 동정될 경우 해당 항원 음성 혈액제제를 찾아 교차시험 후 수혈하는 것이 원칙이다. 국내에서는 항-Fya 동종항체에 대해 적혈구제제 177단위를 검사하여 O+, Fya 항원 음성 적혈구제제 1단위를 찾아 수혈한 경험[35] 및 임상적 중요성이 거의 없다고 알려진 항-Sda 항체를 소변중화반응을 통해 제거한 혈청을 이용하여 적합한 혈액을 찾아 수혈한 경험[24]이 보고되었다. 그러나, 고빈도항원에 대한 항체인 경우 해당 항원 음성인 혈액제제를 찾는 것은 불가능한 경우가 대부분이며, 특히 응급상황인 경우에는 불가피하게 교차시험에서 가장 반응성이 낮은 최소부적합 혈액제제를 수혈하게 되는 경우가 있다. 최소부적합 적혈구제제를 수혈하였으나 HTR이 나타나지 않았거나[9,12,25,26], 수혈 후 발생한 HTR을 보존적 치료를 통해 조절한 경험[22]이 국내에서 보고되었다. 이외에도 항-Csa 항체를 가진 환자에서 최소부적합 적혈구제제가 수혈되었으나 HTR이 발생하지 않았던 사례도 국내 학술대회에서 초록으로 보고되었다. 고빈도항원에 대한 항체가 항상 심각한 HTR을 유발하지는 않으며, 중등도 이하의 HTR이 발생한 경우에는 이에 대한 보존적 치료로 조절될 수 있다. 따라서, 해당 항원 음성 혈액제제를 구하기 어려운 경우 항체의 임상적 중요성을 고려하여 임상의사와의 긴밀한 협조를 통해 최소부적합 혈액제제의 수혈 여부를 결정할 수 있다. 다만, 수혈 후 반드시 용혈의 증거가 없는지 임상 증상과 검사 소견을 주의 깊게 감시해야 할 것이며, 항체의 특이성을 규명한 후에는 항체의 임상적 의의에 따라 혈액 불출에 대한 결정이 이루어져야 할 것이다. 또한 고빈도항원에 대한 항체가 임상적으로 중요한 다른 동종항체와 공존하는 경우 발견이 어려울 수 있으므로, 한국인에서 발견되는 동종항체 중 가장 흔한 Rh 혈액형군에 대한 항체 생성을 예방하기 위하여 환자의 Rh 표현형에 적합한 혈액제제를 수혈하는 최소한의 노력이 필요하다[8].

항체의 임상적 중요성을 판단하기 위한 검사법으로 단핵구 단층 분석법(monocyte monolayer assay, MMA)이 있다. MMA 검사는 적혈구에 대한 항체의 임상적 의의를 예측하는 데 가장 광범위하게 적용할 수 있는 방법으로, 임상적 중요성을 모르는 고빈도항원에 대한 항체로 인하여 기존의 혈청학적 교차시험으로 적합한 혈액제제를 찾을 수 없는 경우 혈액제제를 선택하는 데 사용할 수 있다[44]. 31명의 동종항체를 가진 환자에게 MMA 검사를 통해 선별된 103 단위의 항원 양성 혈액제제를 수혈부작용 없이 수혈하였다는 보고도 있다[45].

이외에도 최소부적합 혈액제제 수혈시 정주 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG)을 함께 시행하여 HTR 없이 수혈하였다는 보고도 있다[46,47]. 그러나, 이에 대한 보고가 충분하지 않고 IVIG의 최적용량(optimal dose)이 아직 정립되지 않았으므로 적용 여부를 신중하게 고려해야 한다[46].

결 론

국내 대다수의 혈액은행 검사실에서는 고빈도항원에 대한 항체가 의심되는 경우, 항체의 특이성을 직접 확인하는 것이 매우 어렵다. 실제로 국내에서 발견된 증례의 대부분이 항체 특이성 동정을 국외 표준검사실에 의뢰한 것으로 보고되었다. 그러나, 외국의 검사기관에 의뢰할 경우 결과를 회신 받기까지 많은 시간이 소요되기 때문에 실제로 문제를 해결하는 데에는 도움이 되지 않는 경우가 많다. 따라서, 국내 수혈의학 전문가들의 협력으로 고빈도항원에 대한 항체가 의심되는 경우 신속하게 항체 특이성을 확인할 수 있는 국내 표준검사실이 마련되어야 할 것이며, 희귀혈액형 공여자의 데이터베이스 구축과 함께 희귀혈액 동결보관 및 공급체계를 통하여 실제로 환자에게 도움을 줄 수 있는 방안이 모색되어야 한다.

요 약

수혈전검사로 시행한 비예기항체 선별 및 동정검사에서 모든 검사용 혈구에 범응집반응을 보이면서 자가대조검사에서 음성일 경우, 고빈도항원에 대한 항체의 가능성을 반드시 고려해야 한다. 고빈도항원에 대한 항체가 의심되는 경우 대부분의 국내 의료기관에서는 외국의 표준검사실을 통해 항체 특이성을 확인하고 있다. 적혈구 항원에 대한 항체를 가진 환자에게 수혈이 필요한 경우, 용혈성 수혈반응을 예방하기 위하여 해당 항원이 음성인 혈액제제를 수혈해야 한다. 그러나 고빈도항원에 대한 항체의 경우, 해당 고빈도항원이 없는 적합 혈액을 찾는 것은 매우 어렵다. 해당 항원 음성인 적합 혈액을 찾지 못한 경우에는 자가 혈액 예치, 동결보관된 희귀혈액 공급 또는 최소부적합 혈액제제의 수혈을 고려할 수 있으며, 수술이 예정되어 있는 경우에는 급성 동량 혈액 희석요법 또는 수술 중 혈액회수도 고려해 볼 수 있다. 향후 고빈도항원에 대한 항체의 특이성을 신속하게 확인할 수 있는 국내 표준검사실이 마련되어야 할 것이며, 희귀혈액형 공여자 명단 확보와 함께 희귀혈액 동결보관 및 공급체계를 구축하는 방안이 모색되어야 한다. 본 종설에서는 국내에서 발견된 고빈도항원에 대한 항체들의 특성 및 환자들에게 적용된 수혈 경험들을 문헌을 토대로 소개하였다.

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