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A Case Report of Transfusion-Related Acute Lung Injury Induced in the Patient with HLA Antibody after Fresh Frozen Plasma Transfusion
HLA 항체가 있는 수혈자에게 신선동결혈장 수혈 후 발생한 수혈관련 급성폐손상 1례
The Korean Journal of Blood Transfusion 2015;26:309−315
Published online December 30, 2015;  https://doi.org/10.17945/kjbt.2015.26.3.309
© 2015 The Korean Society of Blood Transfusion.

Ki Sul Chang, Dae Won Jun, Youngil Kim, Hyunwoo Oh, Min Koo Kang, Junghoon Lee, and Intae Moon
장기설, 전대원, 김영일, 오현우, 강민구, 이정훈, 문인태

Department of Internal Medicine, Hanyang University Seoul Hospital, Seoul, Korea
한양대학교병원 내과
Correspondence to: Dae Won Jun Department of Internal Medicine, Hanyang University Seoul Hospital, 222-1 Wangsimni-ro, Seongdong-gu, Seoul 04763, Korea Tel: 82-2-2290-8338, Fax: 82-2-2290-8314, E-mail: noshin@hanyang.ac.kr
Received July 10, 2015; Revised October 16, 2015; Accepted October 20, 2015.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract

Development of transfusion-related acute lung injury (TRALI), a non-cardiogenic pulmonary edema, after blood transfusion, is a rare but potentially leading cause of mortality from blood transfusion. We report on a case of TRALI in a 51-year male with acute calculous cholecystitis and liver cirrhosis. As preoperative treatment, he was given ten units of fresh frozen plasma (FFP) for 3 days before the operation. During the transfusion of the 10th unit of FFP, he experienced a sudden onset of hemoptysis, tachypnea, tachycardia, and cyanosis. Bilateral pulmonary infiltration not observed on the chest X-ray at the visit was newly developed. There was no evidence of volume overload but severe hypoxemia. Blood transfusion was stopped and he recovered fully after 8 days of oxygen therapy through a nasal cannula. Although HLA and HNA antibodies were not detected in the donor’s blood, HLA antibodies (A2, B57, B58) were detected in the patient’s blood. We reported this meaningful case of TRALI that occurred after transfusion of only fresh frozen plasma which did not contain human leukocyte antibody in a patient with HLA antibody.

요약

수혈 관련 급성폐손상(transfusion-related acute lung injury, TRALI)은 수혈 후 발생하는 급성 비심장성 폐부종으로 발생 빈도가 드물며, 사망에 이를 수 있는 수혈 부작용이다.1,2,15) 본 증례에서는 간경변 및 급성 담낭염을 진단받은 51세 남자 환자가 수술 전처치로 신선동결혈장 10단위를 3일에 걸쳐 수혈 받던 중 각혈, 빈호흡, 빈맥과 청색증을 갑자기 호소하였고, 흉부단순촬영에서 내원 시 보이지 않던 양측 폐침윤이 새로이 발생하였다. 수액과다의 증거가 없었으며, 심한 저산소증이 확인되었다. 환자는 수혈 중단 및 8일간 비강 캐뉼라를 통한 산소 공급으로 완전히 회복될 수 있었다. 헌혈자 혈액에서 HLA 및 HNA에 대한 항체는 검출되지 않았으나, 수혈자 혈액에서 A2, B57, B58에 대한 HLA 항체가 검출되었다. 이는 HLA 항체를 가진 수혈자가 백혈구 항체가 함유되지 않은 신선동결혈장만을 단독 수혈받은 후 발생한 TRALI로서 의의가 있는 증례였다.

Keywords : Transfusion-related acute lung injury (TRALI), Fresh frozen plasma (FFP), Anti-HLA antibody
서론

수혈 관련 급성폐손상(transfusion-related acute lung injury, TRALI)이란 수혈도중 또는 수혈 후 6시간 이내 발생하는 급성 폐손상으로서 임상적으로 저산소증 및 흉부단순촬영에서 양측성 폐침윤이 동반되며, 산소공급 및 대증 치료를 통해 수일 내 회복되는 질환이다. TRALI는 수혈 전 급성폐손상의 증거가 없어야 하며, 이차적인 폐손상을 유발할 수 있는 심부전, 폐색전증, 흡인성 폐렴, 체액과부하 등의 원인이 배제되었을 때 진단이 가능하다. TRALI의 발생빈도는 미국통계기준에 따르면 약 1:1,120에서 1:5,000으로 알려져 있고 이 질환에 대한 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우 사망에 이를 수 있는 질환이다. TRALI는 1983년 Popovsky 등1)에 의해 첫 사례가 보고된 이후 이 질병의 발생 기전 및 치료에 대한 관심이 많아지고 있다.

2010년까지 질병관리본부를 통한 국내 TRALI 의심사례로 16건이 조사된 바 있으며, 그 중 2건은 체액 과다 및 심부전에 의한 것이었고, 6건은 TRALI의 진단 기준에 적합하지 않았다. 이 조사에서 헌혈자와 수혈자의 혈액에서 human leukocyte antigen (HLA) 항원-항체 반응이 확인된 경우는 1건에 불과하였으며, human neutrophil antigen (HNA) 항체에 의한 사례는 없었다. 신선동결혈장만 수혈한 경우는 2사례가 있었으나, 모두 TRALI에는 합당하지 않았다.2) 질병관리본부 사업 이외에 학회지를 통해 보고된 국내 사례로 14례가 있었으며, 이중 3건만이 항원-항체 반응이 확인되었고, 수혈자 혈액에서 헌혈자 HLA type에 대한 특이 항체가 발견된 경우는 2례가 보고된 바 있다. 수혈제제는 농축 적혈구(Packed red cell)를 포함한 복합 수혈제제가 대부분이었고 신선동결혈장만을 투여한 경우는 없었다(Table 1).3-14) 본 저자들은 신선동결혈장 단독 투여 후 갑자기 발생한 비심인성 급성폐부종에서 임상적으로 TRALI에 합당하며, 헌혈자 혈액이 아닌 수혈자 혈액에서 HLA 항체가 발견된 1례를 경험하여 치료하였기에 이를 보고하고자 한다.

Previous case reports of TRALI in Korea3-14)

AuthorSex/ageConditionImmunologic studyImplicated blood product
Jin et al.3)M/79Acute leukemia, CAD, COPDDonor anti-HLA antibodies specific for patient HLA-DR13 antigenPC
Kim and Heo4)F/73Orthopedic surgery-PRBCs, FFP
Bae et al.5)F/23Aplastic anemia with hemophagocytic lymphohistiocytosisPatient serum IgM, IgG anti-neutrophil antibodyPRBCs, PC
Kim et al.6)F/30Gestational idiopathic thrombocytopenic purpuraNot detectedPRBCs
Hong et al.7)M/71Esophageal cancer Stomach cancer Heart failure-PRBCs
Lee et al.8)F/35Pregnancy During cesarean section-PRBCs
Lee et al.9)F/62Rectal cancerPatient anti-HLA class I and II antibodies specific for donor HLA typePRBCs, PC
M/66Lung cancerPatient anti-HLA class I and II antibodies specific for donor HLA typePRBCs
Lee et al.10)F/68Lung cancer-PRBCs
M/69Lung cancer-PRBCs
Huh et al.11)M/63Alcoholic liver cirrhosis Recent orthopedic surgery and wound infectionNot detectedPRBCs
Kim et al.12)F/49Intra-abdominal hemorrhage, panperitonitis-PRBCs, FFP
Jung et al.13)F/21Injury of femoral artery-PRBCs, FFP
Lee et al.14)M/55Liver laceration-PRBCs, FFP

Abbreviations: PRBCs, packed RBCs; PC, platelet concentrate; FFP, fresh frozen plasma.


증례

내원 6년 전에 알코올성 간경변을 진단받은 51세 남자환자가 내원 당일 발생한 우상복부통증으로 본원 응급실을 내원하였다. 내원 당시 응급실에서 시행한 복부전산화단층촬영에서 담낭목 부위의 새로이 발견된 담석과 함께 담낭부종 및 염증소견이 확인되어 급성담낭염으로 진단하였고 항생제 및 경피적 담관배액술(percutaneous transhepatic gallbladder drainage, PTGBD)을 시행하였다. 응급실에서 시행한 말초혈액검사에서 백혈구 21,500/μL, 혈색소 11.8 g/dL, 혈소판 156,000/μL이었으며, 프로트롬빈시간은 68% (INR 1.31)로 연장되어 있었다. Child-pugh score는 8점으로 class B에 해당하였으며, 우상복부 압통 및 Murphy’s sign이 뚜렷하였고, 복부팽만 증상은 보이지 않았다. 담낭절제술 예정으로 연장된 프로트롬빈시간으로 인해서 수술 중 발생할 수 있는 과다출혈을 방지하고자 신선동결혈장을 3일에 걸쳐 수혈하였다. 환자는 2일간 신선동결혈장 8단위(1280 mL) 를 수혈 받으면서 특이 증상을 보이지 않았고 당시 시행한 흉부단순촬영에서 심비대 및 폐부종 등의 소견은 없었다. 수혈 3일째, 9번째와 10번째 신선동결혈장 2단위(360 mL)를 30분 에 걸쳐 수혈한 시점에서 환자는 발열, 기침, 각혈 증상을 갑자기 호소하였고 이에 시행한 흉부단순촬영에서 심비대를 동반하지 않은 양측성 폐침윤 소견이 발견되었다(Fig. 1). 활력징후는 혈압 120/70 mmHg, 체온섭씨 38.8도, 맥박 분당 101회, 호흡수 분당 24회였다. 증상발생 당시에 시행한 NT-proBNP는 153 pmmol/L (참고범위: 0∼100 pmmol/ L)이었고 심초음파 검사에서 좌심실구출율 60% 이상, 좌심방 고혈압 및 구조적 이상소견이 없음을 확인하였다. 동맥혈가스검사에서 산소분압 38.8 mmHg (PaO2/FiO2=194 mmHg) 및 산소포화도 79.4% 소견을 보여 심인성 및 순환 과부하가 배제된 급성호흡곤란증후군을 진단하였고, 환자는 이후 산소 공급 및 집중 치료 계획 하 중환자실로 자리를 옮겼다. 비강 캐뉼라를 통한 산소 공급과 대증 치료만으로 환자는 증상 호전을 보였고, 증상 발생 후 8일째 흉부 엑스선 검사에서 양측성 폐침윤 완화가 확인되어 추가적인 비침습적 양압 환기나 기계 호흡 없이 일반 병실로 자리를 옮겼다. 환자는 TRALI 발생 16일째 내원시 계획하였던 담낭절제술을 시행 받았고, 합병증 없이 퇴원하였다.

Fig. 1.

Pre- and post- transfusion X-rays of our patient with TRALI. Normal chest X-ray finding before Fresh Frozen Plasma transfusion. (A) Newly developed bilateral infiltration on the follow up Chest X-ray taken 30 minutes after the start of transfusion. (B) Chest X-ray taken 3 hours after the transfusion was stopped. Bilateral pulmonary infiltration showed rapid aggravation without cardiomegaly. (C) 8 days after oxygen therapy, Chest X-ray shows nearly normal findings (D).


환자는 기존 수혈력 없던 자로 본 저자들은 수혈 부작용 및 TRALI를 의심하여 질병관리본부에 특정수혈부작용 사례로 보고하여 검사를 의뢰하였다. 증상을 유발한 9단위 및 10단위째 신선동결혈장에 대한 헌혈자는 18세 남성과 21세 남성 2명이었고, 수혈자와 헌혈자 혈액의 교차-시험 검사에선 양측 혈액 모두 O형, RhD+, 항체선별검사 상 음성으로 이상 소견 없음을 확인하였다. TRALI에 대한 원인 항체 검사로 Luminex법과 혼합수동적혈구응집법(mixed passive hemagglutination assay)을 이용하여 헌혈자의 혈액에서 HLA 및 HNA 항체 검사를 시행하였으나,2) HLA 및 HNA 항체는 모두 음성이었다. 수혈자의 혈액에서는 HLA typing을 통해 HLA 형별은(A24, A33, B44, B52)로 확인되었고, 과립구면역형광법(granulocyte immunofluorescence test, GIFT)으로 시행한 HNA 항체는 음성이었으나 Luminex법을 이용한 panel reactive antibody (PRA) 검사에서 A24, A33, B44, B52에 대한 HLA 항체가 검출되었다.

고찰

TRALI는 수혈과 연관된 위험한 합병증으로 그 발생빈도가 드물며, 수혈 후 비심인성 폐부종이 발생하는 것이 특징이다.2) 임상증상은 발열, 빈맥, 빈호흡, 청색증 등이 관찰되며 이와 함께 신체검진에서 양측 폐야의 수포음이 관찰된다. 그러므로 수혈 후 상기 증상 및 징후가 갑자기 발생하였을 때는 수혈과 연관된 폐부종을 의심할 수 있다. TRALI는 특정한 생체지표(biomarker)나 조직검사와 같은 진단적 도구가 없기 때문에 수혈 이외 기타 폐부종의 위험인자나 검사실 소견을 배제함으로써 진단하게 된다. 2009년 Canadian consensus conference에서 제시한 진단기준에 따르면, 수혈 전 급성 폐손상의 증거가 없는 상태에서 수혈 중 또는 수혈 6시간 이내에 기존에 보이지 않던 양측성 폐침윤이 발생하고, 90% 미만의 산소포화도 또는 PaO2/FiO2 ratio가 <300mmHg이며, 수혈 이외 급성 호흡곤란증후군의 위험인자(risk factor)가 없어야 한다(Table 2). 또한 hydrostatic pulmonary edema와 연관된 수혈관련 순환과부하(transfusion-associated circulatory overload, TACO)를 배제하기 위해 BNP<250 pmmol/L, 수축기 좌심실구출율>45%, 수축기 혈압<160 mmHg, 심장판막질환 및 좌심방 고혈압 배제, 심흉비(cardio-thoracic ratio)<0.55 등의 기준을 사용하기도 한다.15)

Canadian Consensus Conference Panel TRALI definition on 2009∼2015 Canadian Blood Services

TermDefinition
TRALIAcute lung injury (defined below) occurring within 6 hours of completion of transfusion of blood component.
No pre-existing lung injury
No other temporally associated risk factors for acute lung injury (see below)
Possible TRALIAcute lung injury (defined below) occurring within 6 hours of completion of transfusion of blood components. No pre-existing acute lung injury. One of more temporally associate risk factors for acute lung injury.
Acute lung injuryNew onset
Hypoxemia SpO2 <90% or PaO2/FiO2 <300 mmHg on room air, or other clinical evidence of hypoxemia
Bilateral infiltrates on frontal chest X-ray

본 환자는 급성 폐부종이 발생하기 전까지 수액 유입 보다 유출이 많았으며, 증상 발생시 시행한 BNP는 250 pmmol/L 미만, 혈압은 120/70 mmHg 으로 안정적이었고, 심초음파를 통해 정상 심기능 및 심장판막질환이 없음을 확인함으로써 심인성 및 순환 과부하를 배제할 수 있었다. 더불어 동맥가스혈액검사상 PaO2/FiO2 ratio<200, 산소포화도<80%의 소견을 보였으므로 TRALI의 진단기준에 적합하였다.

TRALI의 발생기전에는 항원항체 가설과 과립구 감작가설 및 비면역성 가설 등이 있지만 그 기전이 명확하지는 않다.3) 백혈구(neutrophil)의 과활성화로 폐혈관 내피세포 손상이 발생하며, 이로 인한 폐혈관의 투과성 증가로 비심인성 폐부종이 발생하는 것으로 판단된다. 일반적으로 TRALI 는 헌혈자 혈액의 항체와 수혈자 혈액의 항원간 반응에 의해 발생하는 것으로 알려져 있으나, 이와 반대로 헌혈자 혈액의 항원이 수혈자 혈액의 항체와 항원-항체 반응을 일으킴으로써 발생하는 경우가 보고되고 있다.5,9) 국내에도 헌혈자의 혈액 내 HLA 항체에 의한 TRALI 발생 사례가 2례 보고된 바 있다.9) 본 증례는 기존에 보고된 다른 증례들과 달리 백혈구에 대한 항체가 없는 신선동결혈장 단독 투여 후 발생한 TRALI로서 신선동결혈장에 남아있을 수 있는 소량의 백혈구에 대한 수혈자의 항원-항체 반응 가능성과 혹은 이 이외의 다른 기전에 의한 TRALI 발생을 배제할 수 없겠다. 비록 본 연구에서 항원-항체 반응 검사 이외 원인 기전을 밝히기 위한 추가적인 평가가 이루어지지 못했다는 점과 항원-항체 검사에 있어 헌혈자의 혈액에서 HLA 형별 검사를 실시하지 못하여 수혈자가 가진 A2, B57, B58 에 대한 HLA 항체가 TRALI의 원인 항체로 작용하였는지는 확실히 규명하지는 못하였다는 제한점들이 있으나, 수혈자가 백혈구 항체를 가지고 있을 경우 백혈구 함유량이 거의 없는 신선동결혈장제제 수혈시에도 TRALI를 유발할 수 있다는 가능성을 제시하였다고 볼 수 있겠다.

TRALI의 사망률은 약 6∼20%로 보고되고 있으며, TRALI는 수혈 관련 부작용 중 사망의 주요원인으로 알려져 있다.1,2,15) 따라서, 증상 발생 시 이 질환에 대한 조기진단과 함께 적절한 대증 치료가 반드시 필요하다. 하지만 아직까지 국내에선 임상의의 TRALI에 대한 인식 부족, 확진의 어려움, 부작용 보고에 대한 거부감등으로 인해 감별진단이 간과되는 경우가 많다. 따라서, 많은 증례 보고들을 통해 TRALI에 대한 인식을 확대시키고, 의심이 되는 경우 헌혈자와 수혈자의 혈액을 대상으로 항원-항체 반응 여부를 확인함으로써 TRALI의 발생률을 줄이는 노력이 필요하겠다.

TRALI는 어느 혈액제제에서나 발생 가능하며, 1996년 세계 최초로 영국에서 구축된 혈액 및 혈액제제의 수혈에 의한 이상반응 감시체계인 SHOT (Serious Hazards of Transfusion) 시스템에 따르면 농축 적혈구에 비해 신선동결혈장 및 혈소판제제에서 발생 빈도가 약 7∼8배 정도 높은 것으로 알려져 있다.2) 하지만, 아직까지 국내에서 신선동결혈장 단독 투여 후 발생한 TRALI 사례는 보고된 바가 없다. 아마도 이는 대한적십자 혈액원에서 2009년 7월부터 TRAIL방지를 위하여 여성 헌혈자의 혈액은 신선동결혈장으로 제조하지 않기 때문인 것과 연관이 있는 것으로 여겨졌으나, 본 증례를 통해 신성동결혈장 단독제제에 의해서도 TRALI가 발생할 수 있음을 앞으로는 고려해야 하겠다.

수혈과정 중 호흡기적 급성 병색이 발생한다면 수혈로 인한 비심인성 폐부종을 감별하는 노력과 함께 원인 기전에 대한 평가가 매우 중요하다. 헌혈자에 의한 항체뿐만 아니라 수혈자의 항체에 의해서도 TRALI가 발생할 수 있음을 염두해야 하며, 항원-항체 가설 및 과립구 감작가설 이외 밝혀지지 않은 기전들에 대한 지속적인 연구가 반드시 필요하겠다. 이러한 점에서 수혈력이 없던 HLA 항체 양성 수혈자에서 신선동결혈장 단독제제 수혈 후 TRALI가 발생한 본 증례가 의의가 있겠다.

References
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